[发明专利]氘代二苯甲酮衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药学领域，具体地，涉及氘代二苯甲酮衍生物及其应用。

背景技术

银屑病俗称“牛皮癣”，是常见的以鳞屑性红斑为临床特征的慢性炎症性皮肤病，发病年龄以青壮年居多，男性略多于女性。具有特征性的红色丘疹、斑块及银白色鳞屑，好发于头皮、四肢伸侧，发病有明显季节性春冬季节易复发或加重，而夏秋季节多缓解。临床上分为寻常型银屑病和非寻常型银屑病两大类型。非寻常型银屑病包括脓疙型、关节型及红皮病型，较为少见，约占银屑病的5％左右。银屑病在自然人群中的患病率为0.1-3％。欧美国家为1％-2％。中国1984年进行大规模调查的结果为0.12％，其中北方高于南方，城市高于农村，男性高于女性。据此估计，中国银屑病患者达150万人以上，约60％的患者皮损少于10％体表面积。该病顽固难治，频繁复发，催患终身，给社会、个人都带来了沉重的精神压力和经济负担。

从中医辨证角度分析是由于营血亏损，生风生燥，肌肤失养而成。初起多因风寒风热之邪侵犯肌肤，气机不畅，营血失和，气血阻滞肌肤而成；也有因湿热蕴积，外不能宣泄，内不能利导，阻于肌表而成；病久风寒、风热、湿热之邪已化，气血耗伤，血虚风燥，肌肤更失气血之养；或因营血不足，气血循行受阻，以致瘀阻肌表而成；或因肝肾不足，冲任失调，致使营血亏损，而使皮损复发或更加严重。从西医角度分析，银屑病皮损处由于角质层细胞堆积异常导致产生氧化皮和表皮颗粒层的减少。表皮膜被拉长，内皮血管也被扩张。其病理特征主要是以皮肤表皮超级增殖和不完全分化，可由多种因素诱发的疾病。通常认为银屑病与免疫，遗传，环境有很密切的关系，其病因和发病机制至今仍未完全阐明。

目前，银屑病多归为免疫介导的炎症性皮肤疾病。研究发现在银屑病皮损处有非常丰富的IL-23和IL-17细胞，IL-23和IL-17通路的过度表达解释了银屑素和其他一些先天性防御分子的过度生产。IL-23是结合在受体复合物上的异质二聚体的细胞因子，主要由树突细胞和吞噬细胞产生。IL-23是Th17细胞的生长，生存和效应区所必需的。Th17细胞能够分泌IL-17和其他的细胞因子包括IL-22。与Th1和Th2细胞相似，Th17细胞被认为参与获得性免疫抵抗抗原。Th17联合细胞因子IL-17和IL-22能够诱导角化细胞抗菌β-防御素2、β-防御素-3、脂质运载蛋白和S100蛋白的表达。这些蛋白作为重要的炎症诱导物能够在表皮屏障功能失调时发挥作用减少皮肤感染。此外，银屑病皮损处含有过多的Th1T细胞。Th1T细胞是由IFNγ产生并激活的，并且在角质细胞里IFNγ能够诱导产生大量的炎症分子。有文献报道IFNγ能够通过刺激DCs产生Th17和Th22促细胞因子IL-1和IL-23。这些细胞因子能够负反馈调节角质细胞里由TNF，Th1细胞因子，IFNγ诱导的通路。

可变性红斑角皮病(EKV，OMIM133200)，又称为MendesdaCosta型红斑角皮病，由MendesdaCosta于1925年首次报道，是一种少见的遗传性皮肤病，以可变的片状红斑和固定的角化过度性斑块为特征，片状红斑边界清楚，呈地图样，短时间内(数小时或数天)形状大小可发生改变或完全消退。皮损可发生在身体任何部位，但以四肢伸侧、臀部、腋窝、腹股沟和面部多见，约0％伴掌跖角化。大多数患者于出生后不久发病，皮疹随年龄增长而改善，特别是在绝经后，妊娠期皮疹加重，过热、过冷、风吹以及情绪波动均可导致皮疹加重。组织病理为非特异性改变，常有角化过度，中度乳头瘤样增殖，棘层增厚，电镜显示表皮角质小体数目明显减少。该病主要呈常染色体显性遗传模式，但也有散发病例、常染色体隐性遗传模式的报道。