[发明专利]一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法。

背景技术

 阿普唑仑，俗称甲基三唑安定，是1981年在美国上市的中枢神经系统药物，该药常用于治疗失眠、焦虑症、抑郁症等精神神经症。由于具有一个代谢稳定的三唑环，其生理活性较一般的苯并二氮卓类药物强，镇静和催眠作用分别是安定的25-30倍和3.5-11倍。并且还具有明显的抗癫痫和抗抑郁作用。

苯并二氮杂硫酮，化学名7-氯-5-苯基-1，4-苯并二氮杂卓-2-硫酮，是制备阿普唑仑的关键中间体。关于苯并二氮杂硫酮的合成，《化学世界》1999年第2期《镇静催眠药甲基三唑安定的合成》与《化学研究》1999年3月第10卷第1期《催眠镇静药甲基三唑安定的合成》介绍了以对氯硝基苯为主原料，经过五步合成苯并二氮杂硫酮的方法。

阿普唑仑的合成方法中以对氯硝基苯为原料，经过2-氨基-5-氯二苯酮、7-氯-5-苯基-1，4-苯并二氮杂卓-2-硫酮等关键中间体6步合成法是合成路线最短，成本最低的合成方法。《镇静催眠药甲基三唑安定的合成》中以对氯硝基苯为主原料，经过五步合成苯并二氮杂硫酮，六步合成阿普唑仑，但环化反应中用到昂贵的碘化钠，且用量较大，反应条件为回流；硫化反应得到苯并二氮杂硫酮为粗品，没有精制，只检测熔点，对下一步合成产生一定的杂质影响。这些不利于工业化生产和提高产品质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法。

基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：

一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，包括如下步骤：

从M₃到M₄的环化反应为：以乙醇为溶剂，向M₃中加入六亚甲基四胺，搅拌，加热至50—60℃，分批加入碳酸氢铵，在40—80℃反应4—6h，后处理得M₄；从M₄到M₅的硫化反应为：在碱性溶剂中加入五硫化二磷，搅拌，再加入M₄75—85℃反应4—8h，冷却、干燥、过滤即得M₅粗品，所述M₅即为阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮。

所述六亚甲基四胺与M₃的摩尔比为1.3—1.9:1，碳酸氢铵与M₃的摩尔比为1.5—3:1。

碱性溶剂为下述五组中的至少一种：（1）吡啶；（2）甲苯和三乙胺；（3）乙腈和三乙胺；（4）硝基苯和吡啶；（5）四氢呋喃和碳酸氢钠。

将上述制得的M₅粗品进行精制，包括如下步骤：向M₅粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺至M₅粗品全部溶解，搅拌，滤去残渣，用水重结晶，抽滤，干燥即可。

重结晶时，N,N-二甲基甲酰胺和水的质量比为1—6:1。

所述重结晶温度为20～30℃。

本发明中制备方法合成步骤少，工艺条件温和，精制过程易于控制，收率高，精品含量高，可控制较低生产成本和减少环境污染，利于工业化。

具体实施方式

    以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，

具体步骤如下：

1.酰化反应

在反应瓶中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮（M₂）250g (1.08mol)、环己烷1750g，搅拌升温至60℃，滴加氯乙酰氯160g（1.36 mol），然后升温至81℃，回流4h（反应中有氯化氢放出）。反应完毕冷却至10℃，析出浅黄色晶体。过滤、干燥，得浅黄色晶体M₃320g，产率95%，HPLC含量＞98%，mp117～119℃。

2.环化反应

在反应瓶中加入M₃320g(1.03mol) ，3200g无水乙醇，260g乌洛托品（即六亚甲基四胺），加热搅拌至50℃，加入碳酸氢铵142g（1.80mol)，碳酸氢铵在3h内分次平均加完。40℃反应6h，HPLC跟踪检测至原料反应完全。减压蒸干，用40℃热水打浆。过滤（用95v%乙醇洗涤）、干燥，得浅黄色晶体M₄ 230g，产率82%，HPLC含量＞90%，mp212～215℃。