[发明专利]一种酰胺蒽醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及酰胺蒽醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体为1-硝基-2-酰基蒽醌-氨基酸在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

恶性肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病之一，在我国已成为第二大致死病因。在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占有重要的地位，研究开发具有抗肿瘤活性的药物具有重要的意义。 

蒽醌是自然界存在的一类比较重要的活性化合物，具有抗菌、抗炎等多种活性，有的药物已应用于临床。近年来，随着分子生物学的发展，人们发现一些蒽醌类抗生素经紫外或可见光照射后，能显著断裂DNA，抗肿瘤活性较好。David等通过紫外、圆二色谱学和核磁共振光谱等方法研究了蒽醌衍生物与双链DNA的作用方式，结果显示蒽醌类衍生物可以通过三种机理断裂DNA，发挥作用。而许多实验表明：β位取代的蒽醌衍生物与其他位上的蒽醌衍生物相比，断裂DNA效率较高，活性更好。 

氨基酸与肿瘤细胞的生长有密切的关系，而醌类化合物与氨基酸结合后能作为DNA的主要靶点。本发明所涉及的一类酰胺蒽醌衍生物是以2-甲基蒽醌为原料，经硝化、氧化、酰化等步骤合成的具有酰胺键的蒽醌类衍生物，其连接的氨基酸为苷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸，这类化合物对肿瘤细胞的杀伤具有较好的选择性。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种酰胺蒽醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明提供的一种酰胺蒽醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的酰胺蒽醌衍生物，是1-硝基-2-酰基蒽醌-氨基酸，其分子结构式为： 

其中的R基团为：苷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸。 

本发明提供的一种酰胺蒽醌衍生物1-硝基-2-酰基蒽醌-氨基酸在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为结肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌、食管癌以及宫颈癌。 

1-硝基-2-酰基蒽醌-氨基酸作为抗肿瘤药物的应用实验证明：在浓度为100μmol/L时，1-硝基-2-酰基蒽醌-缬氨酸和1-硝基-2-酰基蒽醌-亮氨酸能够显著抑制结肠癌HCT116细胞的增殖，其抑制率分别为88.7％和86.8％；1-硝基-2-酰基蒽醌-甘氨酸能够显著抑制QBC939细胞的增殖，其抑制率为72.17％，1-硝基-2-酰基蒽醌-亮氨酸能够显著抑制HCT116、QBC939和HeLa细胞的增殖；1-硝基-2-酰基蒽醌-缬氨酸能够显著抑制HCT116、EC9706和SGC7901细胞的增殖；1-硝基-2-酰基蒽醌-苯丙氨酸能够显著抑制QBC939、EC9706和HepG2细胞的增殖；1-硝基-2-酰基蒽醌-脯氨酸能够显著抑制QBC939、EC9706和MCF-7细胞的增殖。但它们对人正常肝细胞HL-7702和正常结直肠粘膜细胞FHC的生长作用很小，其增殖抑制率均小于6.5％。形态学观察显示经1-硝基-2-酰基蒽醌-缬氨酸和1-硝基-2-酰基蒽醌-亮氨酸作用结肠癌HCT-116细胞后，细胞发生明显的凋亡现象。流式细胞术检测也显示1-硝基-2-酰基蒽醌-缬氨酸和1-硝基-2-酰基蒽醌-亮氨酸作用结肠癌HCT-116细胞后，其凋亡率较对照组明显增加。 

可见本发明提供的1-硝基-2-酰基蒽醌-氨基酸对正常细胞损伤很小，对结肠癌、胆管癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、胃癌、以及乳腺癌细胞，具有明显的细胞毒性作用，可以显著抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡，其可用于制备抗癌药物或者辅助化疗药。 

附图说明

图1倒置显微镜观察细胞形态学变化 

图2DAPI染色后荧光显微镜观察细胞核的形态学变化 

图3流式细胞仪检测细胞凋亡率 

图中：A：空白对照组；B：0.1％的DMSO对照组；C和D：25和50μmol/L的1-硝基-2-酰基蒽醌-亮氨酸作用于HCT116细胞24h；E和F：25和50μmol/L的1-硝基-2-酰基蒽醌-缬氨酸作用HCT116细胞24h 

具体实施方式

实施例15种酰胺蒽醌衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制作用： 

采用标准MTT比色法测定了5种酰胺蒽醌衍生物对8种肿瘤细胞株的增殖抑制活性。受试肿瘤细胞株为人肝癌细胞株HepG2、胃癌细胞株SGC-7901、乳腺癌细胞株MCF-7、宫颈癌细胞株HeLa、胆管癌细胞株QBC-939、食管癌细胞EC9706，结肠癌细胞株SW480和HCT116，同时以人正常肝细胞HL-7702和人正常结直肠粘膜细胞FHC作为对照。