[发明专利]一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，属于头孢类抗生素药物技术领域。

背景技术

头孢卡品酯，化学名：7-[(Z)-2-(2- 氨基噻唑-4- 基)-2- 戊烯酰胺基]-3- 氨甲酰氧甲基-3- 头孢烯-4- 羧酸新戊酰氧甲酯，CAS 登记号为105889-45-0。头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，于1997 年以Flomox 的商品名首次上市，为第三代可口服头孢类抗生素。主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等；中耳炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组织感染等；胆道感染等。

头孢卡品(Cefcapene) 是制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物的一个中间体，在WO2008155615，CN101717344以及CN100361996等文献中，该中间体或以游离酸或以其无机盐(常为钠盐、钾盐) 的形式存在，但在形成无机盐的过程或其游离酸为后续酯化需要加入无机碱制备无机盐时，头孢烯羧酸母核结构在无机强碱性环境下易遭到破坏，造成收率低、产品质量差，因此在头孢卡品酯制备过程中应尽量避免使用无机强碱。

头孢卡品二异丙胺盐化学名为：(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐。CN102775425提供了一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，但该专利文献中并没有报道该中间体的纯度，并且由于一锅法反应，造成大量的副产物，很难符合医药中间体的要求。文献（J.-A. Jiang，et.al，Synthesis 2012, 44, 207–214）也报道了该化合物的制备方法，用到大量的二异丙胺和甲磺酰氯，虽然反应进行的较为完全，但成本较高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，本发明提供的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，采用如下技术方案：

（1）头孢卡品侧链酸2在酰化试剂SOCl₂及缚酸剂三乙胺存在下，得到酰化物3；

（2）酰化物3与7-HACA原料4在三乙胺及催化剂4-二甲氨基吡啶存在下，得到缩合产物5；

（3）缩合产物5与氯磺酸异腈酸酯反应，得到3位氨酰基酯化合物6；

（4）化合物6与二异丙基胺成盐得到头孢卡品二异丙胺盐1，反应路线如下：

。

其中，上述所述制备方法步骤（1）所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为-15-10℃，反应时间为1-3小时，所用原料2与二氯亚砜以及三乙胺的摩尔比为：1:1.0~1.2: 1.0~1.2。

上述所述制备方法步骤（2）所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为-15-10℃，反应时间为1-3小时，所用酰化物3、7-HACA原料4、、三乙胺及4-二甲氨基吡啶的摩尔比为：1:1.0~1.2: 1.0~1.2：0.05~0.1。

上述所述制备方法步骤（3）中溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为-20-15℃，反应时间为1-8小时，所用原料5与氯磺酸异腈酸酯的摩尔比为：1:1.0~1.2。

向上述所述制备方法步骤（3）的溶液中滴加二异丙基胺进行成盐反应，制得有机盐固体，抽滤，得到白色粉末状目标产物。

本发明的有益效果：

（1）步骤（1）采用二氯亚砜做酰化试剂，用三乙胺做缚酸剂，降低了成本；

（2）步骤（2）中加入催化剂量的4-二甲氨基吡啶，使得反应进行的更为完全，缩短了反应的时间；

（3）后两步反应一锅煮，操作简便，便于规模化生产。

具体实施方式：

下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1