[发明专利]一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种温度敏感型凝胶及其制备方法，更为具体而言，涉及一种具有生物粘附性的温度敏感型凝胶制剂及其制备方法，特别涉及一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用。

背景技术

伊曲康唑(Itraconazole，ITZ)，化学名：(±)-1-仲丁基-4-[4-[4-[4-[[(2R^*，4S^*)2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-△²-1,2,4-三氮唑-5-酮，分子式为C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄，结构式如下：

伊曲康唑(ITZ)是一种脂溶性三唑类广谱抗真菌药，不溶于水，分子结构中有3个手性中心，是由4种异构体按1:1:1:1组成的消旋体混合物。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似，通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用。

1992年9月，伊曲康唑胶囊获美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，次年在我国上市。口服液、注射液分别于1997年和1999年在美国上市，并于2003-2004年进入中国市场。伊曲康唑广泛运用于治疗真菌感染型疾病，主要治疗系统性深部真菌感染以及妇科、皮肤科、眼科等局部浅表真菌感染，包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等。但FDA近日发出警告，伊曲康唑可引起充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)；此外还可能导致严重的肝功能损害、肝衰竭甚至致死。

伊曲康唑胶囊剂已广泛应用于浅表性真菌感染，但其吸收不规则和血药浓度不稳定的缺点限制了药物进一步的临床应用。口服液和静脉注射液均是含伊曲康唑的羟丙基-β-环糊精包合物的制剂，加入羟丙基-β-环糊精可使药物水溶性显著增加，提高生物利用度。但是羟丙基-β-环糊精主要经过肾脏消除，所以对于严重肾功能障碍的患者，其消除时间会大幅延长，可能导致蓄积中毒。

如上所述，虽然伊曲康唑全身给药制剂也可实现局部真菌感染治疗，但其水溶性差，口服吸收不规则、生物利用度低，毒副作用大等不足限制了其应用。如局部给药治疗，则可克服这些不足，但目前上市的伊曲康唑制剂均为全身给药制剂，未见伊曲康唑局部给药制剂上市。在眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道等部位的黏膜或者皮肤等部位局部使用普通外用制剂时，药物易流失，直接影响疗效。将原位凝胶制剂应用于这些部位的局部治疗可有效地改善这种状况，延长药物在作用部位的滞留时间，实现药物的有效利用与长效。

目前研究的原位凝胶包括温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型、光敏感型等，其中温度敏感型原位凝胶根据材料相变温度为用药部位生理温度的原理而设计，影响此类制剂原位胶凝的生物因素较稳定易控制，因而研究较为广泛和成熟。

基于温度敏感型凝胶设计的给药系统应用范围较广，局部与全身给药均可使用。已公开的专利包括直肠给药(一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法，CN102068404A)、眼部给药(一种妥布霉素眼用即型凝胶的滴眼液的制备方法，CN102949331A)、局部给药(一种热敏凝胶制剂及其制备方法，CN100381159C)、注射给药与口服给药(包载难溶性药物的含碳纳米管温敏型凝胶的制备和应用，CN103006546A)、鼻腔给药(一种治疗脑部疾病的鼻腔给药凝胶制剂，CN102283801A)、经皮给药(一种皮肤外用微乳温敏凝胶剂及其制法，CN102614107A)等多种给药途径。

伊曲康唑水溶性差，如何将其均匀地分散是外用制剂研制中存在的一个难点问题。目前有以泊洛沙姆为基质，研究伊曲康唑微乳温度敏感型凝胶的报道，研究通过将伊曲康唑首先制备成微乳，从而提高药物的溶解性能，再将温度敏感型凝胶结合应用于其中(伊曲康唑温敏微乳凝胶的研究，中国新药杂志，2013,22(16):1942-1947)。虽然该研究将微乳与原位凝胶设计相结合，但制备步骤繁琐，影响质量控制的因素较多，工业化生产难度大。目前未见伊曲康唑温度敏感型凝胶的专利，仅有个别专利(一种用于阴道给药的温敏原位凝胶制剂，CN102525884A；一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂，CN101683316A)提及药物名，未见相关实施例，且制备方法为将药物以粉末形式混悬于凝胶基质中，仍难以解决难溶性伊曲康唑药物均匀分散的问题。