[发明专利]一种奈必洛尔中间体晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奈必洛尔中间体的新晶体及其制备。具体地说，涉及抗高血压药物盐酸奈必洛尔的关键中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的晶体及其制备方法。属于药物化学领域。

背景技术

已有很多文献报道了盐酸奈必洛尔的合成，例如专利CN200580025850.6公开了通过化合物a(含有2组对映异构体，分别为RR/SS和RS/SR)的其中一组对映异构体(如：RR/SS)为起始原料，与苄胺反应，再与化合物a另一组对映异构体(如：RS/SR)反应，接下来经氢化脱苄基、与HCl成盐，最后再重结晶得盐酸奈必洛尔成品。

且已有专利CN102471325A公开了可以通过精馏的方法来分离收集化合物a的2组对映异构体(RR/SS和RS/SR)。

因而，化合物a被认为是奈必洛尔制备过程中的主要中间体。

针对化合物a的制备，US7960572B2公开了如下路线(路线1)：

US2011/0237808A1公开了类似的路线(路线2)：

现有技术的两条路线，均通过制备中间体(I)来达到制备化合物a的目的，因而，中间体(I)被认为是合成盐酸奈必洛尔的重要中间体。

但专利US7960572B2与US2011/0237808A1公开的所制备得到的中间体I，即2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮，都是油状物形式，在适度的贮存条件下，短时间内即有颜色变深的现象发生，纯度较差，不适宜商业化贮存。本发明在研究该中间体I的工业化制备方法中，意外地获得了该化合物的一种新晶型，该晶体不仅纯度高，而且稳定性优良，可在适度条件下，相对较长时间内稳定贮存。本发明还提供了获得该新晶型的方法。与本发明相关的中间体I的制备和精制方法，参见中国专利申请号为201410250939.3的发明专利申请，并引入该申请的全部内容到本申请中作为参考。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种在经济适度的贮存条件下，较长时间内稳定存在的晶体形式的奈必洛尔中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮(I)。

本发明的的另一目的在于提供奈必洛尔中间体(I)晶体的制备方法。

本发明是通过下述技术方案予以实现：

本发明提供了下式(I)所表示的奈必洛尔中间体的晶体，

本发明上述所述的式(I)所示的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮晶体是白色或类白色结晶，所述的晶体使用Cu-Kα射线λ＝1.5405A测得的X射线粉末衍射图在2θ值(度)约9.22、12.26、16.36、16.64、18.50、19.00、19.56、19.98、20.66、21.32、22.74、25.18、26.08、26.62、28.48、28.94、29.58、29.96、32.62、33.10、34.02、34.96、35.24、35.60、37.64、37.96处有特征峰。

优选地，其中，所述的晶体其X射线粉末衍射图的2θ(衍射峰位置)和I(衍射峰强度)特征如下表所示：