[发明专利]一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法。

背景技术

血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensinsystem,RAS)的主要活性介质，在导致高血压和靶器官损伤中产生重要的作用。十余年来，随着一系列大型临床试验的展开，AngⅡ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptorblocker,ARB)已经确立了其作为抗高血压一线药物的地位。ARB不仅是一类新的抗高血压药物，而且通过其抑制局部RAS的作用，在靶器官保护方面已得到广泛应用，其还具有长效、高效、低毒等特点。目前临床上常用的ARB有缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)和坎地沙坦酯(CandesartanCilexetil)。坎地沙坦酯是口服给药的前药，服用后迅速地转化为它的活性代谢物坎地沙坦，该代谢物在胃肠道中吸收。

ARB类药物大多溶解度较差，如：缬沙坦的水溶解度为2.34e^-02mg/ml、厄贝沙坦的水溶解度为8.84e^-03mg/ml、坎地沙坦的水溶解度为7.71e^-03mg/ml，这严重影响了药物的体内吸收和生物利用度，如：厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦酯的口服绝对生物利用度分别为60-80％、23％和15％，因此提高其溶解性能，可以改善其生物利用度，减少用量进而减小副作用。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料,其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

中国专利CN102920654A中采用反溶媒沉淀法和/或高压匀质法和/或酸碱中和法结合喷雾干燥技术制备得到缬沙坦的干燥纳米混悬剂，有效的提高了缬沙坦的生物利用度。

中国专利CN102309456A中结合液相沉淀法和喷雾干燥技术，制备出无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体。

中国专利CN102133192A中采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将坎地沙坦酯包载于固体脂质纳米粒中制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，提高了坎地沙坦酯的溶解性，提高了药物的生物利用度，实际上该方法制备的是药物制剂粒子。

目前常用的超微粉体制备方法包括介质研磨、高压均质等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂(药物不溶的溶剂)重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等物理化学方法。

介质研磨法是目前超微粉体制备中应用最为广泛的技术，具有装置及制备过程简单的特点；但单批次生产周期长，生产效率不高，而且在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动释放大量热量，容易造成低熔点药物的变质；同时介质材料在研磨过程中的溶蚀、脱落产生机械杂质，可能造成对药物无法去除的污染。

高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定、易于放大等特点，但设备复杂，只有较少药物适用该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、能耗高等因素造成生产成本居高不下。

气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质，不易产生污染，生产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程中的细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。