[发明专利]基于分子结构预测有机化合物的牛血清白蛋白‑水分配系数的方法及模型建立方法

说明书

技术领域

本发明属于面向环境生态风险评价的定量结构-活性关系(QSAR)技术领域，尤其涉及开发了一种基于分子结构快速预测有机化合物牛血清白蛋白-水分配系数(logK_BSA/W)的及模型建立方法，可以应用于多种类型的中性有机化合物logK_BSA/W的预测。

背景技术

有机化合物进入生物体内后，在组织器官中的分配会显著影响它们的生物富集、毒理动力学和毒性作用。除了机体内的脂肪组分对有机化合物的吸收和吸附外，蛋白质成分的富集作用也对化合物在生物体内的吸收和代谢发挥了重要作用。进入血液的化合物会与血清白蛋白相结合，进而影响其在血液中的分布、吸收、运输和代谢。因此，研究化合物在血清白蛋白和水相之间的分配，可以帮助我们更好的理解化合物与血清白蛋白之间的相互作用，是成功的进行药物设计和环境化合物毒理分析的基础。

牛血清白蛋白(BSA)是研究化合物与蛋白质大分子之间相互作用的代表性蛋白，常使用K_BSA/W来表征化合物在BSA和水相之间的平衡分配。目前K_BSA/W值多数通过实验测定获得，常用方法如固相微萃取结合气相色谱法。但是实验测定耗时费力，并受到标准样品的限制。同时，根据美国化学文摘社CAS的统计，目前注册化学品已经超过8800万种，其中绝大多数是合成有机物，对这些化学品逐一进行实验测试，费用极其昂贵，也无法满足有毒有害化学品污染管理的“预先防范原则”。因此，亟需开发成本低廉、方便快捷的评估预测方法。

定量结构-活性关系(QSAR)可以根据分子结构信息，预测化合物的K_BSA/W值，为开发快速预测方法提供了良好的思路。然而，目前报道的关于K_BSA/W的QSAR模型，在化合物的适用范围、模型的预测能力以及实际应用的可操作性等方面还存在问题。Wichmann等人(Wichmann, K., Diedenhofen, M., Klamt, A. Prediction of blood-brain partitioning and human serum albumin binding based on COSMO-RS σ-moments. Journal of Chemical Information Modeling, 2006, 47: 228–233)使用溶剂模型计算了5个量子化学参数并建立了92个药物分子与血清白蛋白结合常数的QSAR模型，该模型预测性能不高，且可应用的化合物种类有限，无法用于环境有机化合物的预测。deBruyn等人(deBruyn, A. M. H., Gobas, F. A. P. The sorptive capacity of animal protein. Environmental Toxicology and Chemistry, 2007, 26: 1803–1808)使用正辛醇-水分配系数logK_ow建立了36种化合物K_BSA/W的QSAR模型，但该模型覆盖的化合物范围较小，预测性能较差。Endo等人(Endo S., Goss, K-U. Serum Albumin Binding of Structurally Diverse Neutral Organic Compounds: Data and Models. Chemical Research in Toxicology, 2011, 24, 2293–2301)基于多参数线性自由能关系(pp-LFER)建立了83个有机化合物K_BSA/W的QSAR模型，也同样存在模型性能不高的问题，用于K_BSA/W的预测可靠性较低。使用同样的化合物，Golmohammadi等人(Golmohammadi H., Dashtbozorgi Z., Acree Jr W. E. Prediction of bovine serum albumin-water partition coefficients of a wide variety of neutral organic compounds by means of support vector machine. Molecular Informatics,2012, 31: 867-878)采用拓扑指数基于支持向量机发展了新的QSAR模型，该模型采用非线性方法，透明度不高，移植性差。