[发明专利]氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种式(I)所示的氮杂环丁酮化合物的新的制备方法。以式II所示的羧酸酮酯为原料，经过格氏加成，立体选择性脱水，酯基还原，羟基保护，与手性助剂缩合后再与亚胺加成，最后关环，脱保护得到式(I)化合物。该工艺原料易得，合成步骤少，操作简单，收率高，立体选择性好，成本低，可用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种胆固醇吸收抑制剂式(I)化合物，即(3R，4S)－4－(4－羟基苯基)－3－[3－(4－氟苯基)－4－羟基丁基－2(Z)－烯]－1－(4－氟苯基)－2－氮杂环丁酮的新制备方法及其合成中间体。

背景技术

在西方，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是造成死亡的主要原因，而胆固醇则是导致这种疾病的危险因素之一。目前，有两类药物用于降低血浆胆固醇水平。一类是他汀类药物(Statin)，这类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，能够有效地抑制胆固醇在体内的生物合成；另一类的作用则是阻止胆固醇从小肠的吸收，而依折麦布(Ezetimibe)就是常用的胆固醇吸收抑制剂。美国专利(US5846966)描述了依折麦布，其化学结构如下：

该化合物氮杂环丁酮3位碳上的侧链是一手性苄醇，且手性碳为S构型。构效关系显示：S构型的药效好于R构型，这说明苄位碳的立体化学非常重要。

WO 2011/017907报道了一类新的氮杂环丁酮化合物，这类化合物同样能够有效地抑制胆固醇的吸收，但氮杂环丁酮3位碳上的侧链不是一手性苄醇，而是一非手性的烯丙醇，且Z构型双键展示出远好于E构型双键的药效。这类化合物中药效最好的化合物，即(3R，4S)－4－(4－羟基苯基)－3－[3－(4－氟苯基)－4－羟基丁基－2(Z)－烯]－1－(4－氟苯基)－2－氮杂环丁酮的化学结构如下：

由于WO 2011/017907报道的制备这一类新氮杂环丁酮化合物的合成路线太长，且不能立体选择性地产生Z构型双键，有些步骤也不适用于工业化生产，因此有必要研发一条新的工艺路线。本发明提供一种制备这类氮杂环丁酮的新方法。该新工艺原料易得，合成步骤少，可立体选择地产生Z构型双键，操作简单，收率高，成本低，可用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的之一是提供了一种新颖的制备式(I)化合物的关键中间体(式III、式IV、式V化合物)及其制备方法：

在本发明的第一方面，提供了一种可以用于制备式(I)化合物的新颖的中间体：

其中，R¹为C₁-C₆烷基，优选甲基、乙基或异丙基，更优选甲基。

在本发明的另一方面中，提供了一种制备式III所代表的化合物的方法，所述方法包括：用格氏试剂4-氟苯基卤化镁选择性地对式II的酮进行格氏加成，得到式III的叔醇：

其中，R¹为C₁-C₆烷基，优选甲基、乙基或异丙基，更优选甲基；X为卤素，优选氯、溴或碘。

该反应的格氏试剂4-氟苯基卤化镁优选4-氟苯基溴化镁。

该反应化合物II与格氏试剂4-氟苯基卤化镁的摩尔比为1：1.0～5.0，优选1：1.1～3.0。

该反应温度控制在-78℃～-5℃，优选-50℃～-10℃。

在本发明的又一方面中，提供了一种制备式IV所代表的化合物的方法，所述方法包括：在脱水剂的作用下将式III的叔醇进行立体选择性脱水得到(Z)-а，β-不饱和酯IV：