[发明专利]苯并双呋喃类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并双呋喃类化合物及其制备方法和应用，尤其是在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。 

背景技术

苯并呋喃，也称为香豆酮、氧茚、β-苯并呋喃，是一类重要的天然有机化合物，很多天然产物都含有苯并呋喃的结构，是大量天然产物和候选药物的核心结构，它们的多种生物活性主要包括激动雌激素受体β亚型(ERβ)、拮抗甲状腺素受体(THR)和H₃受体以及抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)等，它们在防治阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、帕金森病以及肿瘤等方面发挥重要作用(Yang z.Et al.Tetrahedron Letters,1991,32(18),2061-2064；Flynn,B.L.et al.Org.Lett.,2001,3(5),651-654；Gaisina,I.N.et al.J.Med.Chem.,2009,52(7),1853-1863；Fukuyama,Y.et al.Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1996,44(7),1418-1420；Ichiro,H.et al.Bioorg Med Chem Lett.,2004,14(13),3411-3414.)。 

单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)是生物体内的一种黄素蛋白酶，主要分布在脊椎动物的脑和肝中，对大脑的发育和功能起着重要的作用。当脑内MAO异常时，可致神经系统疾病，从而严重地影响人们的生活水平与质量。 

MAO主要存在于细胞内线粒体外膜上，其作用是对细胞内的单胺类物质进行代谢，通过选择性催化氧化生物体产生的单胺类物质脱氨产生过氧化氢和相应的醛类物质，后者进一步氧化成酸；或使醛转化为醇再代谢。MAO存在MAO-A和MAO-B两种同分异构体，这两种酶的同源性为70％，并且都有一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavinadeninedinucleotide，FAD)以二硫键与活性中心区域的半胱氨酸残基连接。 

MAO是一种具有多个结合部位的酶，对底物的特异性不高，可使多种单胺氧化脱氨，从而具有调节生物体内胺浓度的功能。研究表明，单胺氧化酶在神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物，而这些产物被认为是引发各类精神疾病的重要原因。这些特性决定单胺氧化酶抑制剂在临床的重要性，单胺氧化酶A抑制剂主要用于治疗神经衰弱等疾病，而单胺氧化酶B抑制剂主要用于治疗帕金森病和阿尔茨海默氏症。 

单胺氧化酶抑制剂可以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂；第二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。引发副作用的原因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择 性有关。第三代是科学家们正在开发的可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂。 

而苯并呋喃类化合物就是研究的热点结构之一，本发明设计并合成了一类苯并双呋喃类化合物，经单胺氧化酶抑制活性测试，发现其有很好的单胺氧化酶抑制活性。 

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种新型具有良好单胺氧化酶抑制活性的苯并双呋喃类化合物。 

本发明的第二个目的是提供一种制备所述苯并双呋喃类化合物的方法。 

本发明的第三个目的是提供所述苯并双呋喃类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。 

下面对本发明为实现上述发明目的所采用的技术方案做具体说明。 

本发明提供了一种苯并双呋喃类化合物，其结构如式(IV)或式(V)所示： 

R¹为COR³、COOR⁴、氰基或芳基取代的噁二唑基，其中R³为C1-C3的烷基或芳基，R⁴为C1-C4的烷基； 

R²为芳基或C1-C6的烷基； 

所述的芳基未被取代或被下列基团中的一种或多种取代：卤素、C1-C3的烷基。 

进一步，所述的芳基各自独立为未被取代或被下列基团中的一种或多种取代的苯基：卤素、C1-C3的烷基。 

进一步，所述的卤素为F、Cl或Br。 

更进一步，优选的苯并双呋喃类化合物的结构如式(V)所示。