[发明专利]一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法。

背景技术

吡仑帕奈(perampanel)的化学名称为：3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮，其结构式如下：

吡仑帕奈(perampanel)是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，由Eisai公司研发，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。该产品于2012年10月22日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，其商品名为Fycompa，用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。

专利US20070142640于2007年1月27日公开了一种合成吡仑帕奈的方法，反应过程如下：

此路线的缺陷是：反应过程中使用了剧毒的锡试剂；最后一步反应不完全，很难通过柱层析或重结晶的方法去除原料和杂质；此步反应引入含Pd催化剂，因为有Pd残留，最终产物纯度不高，收率低，不适合作为药品开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种毒性小、成本低、收率高、适合药品开发和工业化生产的吡仑帕奈的合成方法。

为了实现这一目的，本发明提供了一种吡仑帕奈的合成方法，包括如下步骤：

(1)、式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物进行关环反应得到式Ⅶ化合物：

其中，R₁是烷基氨基、氨基或烷氧基。

优选的，R₁是甲基氨基、二甲基氨基、氨基、甲氧基或乙氧基。

优选的，R₁是二甲基氨基。

优选的，所述的反应在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行。

优选的，所述反应在叔丁醇钾和THF体系中进行。

优选的，所述反应温度为90-100℃，反应时间为8-9小时。

(2)、式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应获得式Ⅴ化合物

其中，X₁是卤素。

优选的，X₁是溴，所述的反应在催化剂存在，碱性条件下进行。

优选的，步骤(2)中所用催化剂是Pd(OAc)₂和PPh₃，碱性条件是叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯或2-氰基苯硼酸-1,3-丙二醇环酯。

更优选的，所述的碱性条件是碳酸钾，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯。

(3)、式Ⅲ化合物进行取代反应获得式Ⅳ化合物：

其中，X₁是卤素。

优选的，X₁是溴，所述的取代反应在NBS中进行。

(4)、式Ⅱ化合物与苯硼酸或其酯在金属催化剂碱性条件下反应获得式Ⅲ化合物：

优选的，所述的金属催化剂为铜或钯的盐或者络合物，碱性条件是三乙胺或吡啶，式Ⅱ化合物与苯硼酸反应。

更优选的，所述的金属催化剂为铜盐，碱性条件是三乙胺，式Ⅱ化合物与三乙胺的比例是1:1.5，1:1.7，1:3。

最优选的，式Ⅱ化合物与三乙胺的比例是1:1.7。

(5)、式Ⅰ化合物水解获得式Ⅱ化合物：

其中，X₂是卤素或烷氧基。

优选的，X₂是氯、溴、碘、甲氧基或乙氧基，所述的水解在酸性条件下进行。

更优选的，X₂是氯，所述的水解在盐酸或氢溴酸条件下进行。

本发明的另一目的在于提供一种吡仑帕奈的中间体，如下所示：

本发明的又一目的在于提供一种吡仑帕奈的中间体的合成方法，包括如下步骤：

式Ⅳ化合物与2-氰基苯硼酸或其酯反应获得式Ⅴ化合物

其中，X₁是卤素。

优选的，X₁是溴，所述的反应在催化剂存在，碱性条件下进行。

优选的，所用催化剂是Pd(OAc)₂和PPh₃，碱性条件是叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯，所述的酯是2-氰基苯硼酸二亚甲基酯或2-氰基苯硼酸-1,3-丙二醇环酯。