[发明专利]N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途。该化合物具有细菌群体感应调节作用，可用于预防和/或治疗细菌感染所致的相关疾病。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法、以及其用于制备预防和/或治疗革兰氏阴性菌引起的疾病的药物中的用途。

背景技术

在菌群生长过程中细菌能够不断产生化学信号分子(又称自诱导物)并分泌到周围环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会调控或启动菌体相关基因的表达如生物发光、生物被膜的形成、毒性基因的表达等，以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(Quorom Sensing,QS)信号系统。

QS系统首先是在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中发现的，当菌体密度较高时，该细菌会产生生物发光现象，以此捕获食物、躲避天敌等。通过对其机制进行研究发现，在V.fischeri中，LuxI蛋白合成的N-乙酰基高丝氨酸内酯(acyl homoserine lactones，AHL)可以与LuxR编码的AHL受体蛋白氨基残端相结合并形成特定构象，使羧基端与靶DNA序列结合，从而激活发光基因的转录表达。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被发现。其作用机制均表现为当细菌群体密度较低时，可产生少量的自身诱导信号，这些信号扩散到细胞外并立即被周围环境稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到一定阈值时，信号分子就会渗入到细胞内与相应的转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定DNA序列上，使相关靶基因得到表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间的这种信息交流传导虽然早已被提出来，但系统研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。

20世纪70年代末，科学家们发现利用天然的或者人工合成的群体感应调节剂(包括激动剂或抑制剂)可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。细菌群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，只是通过调节病原菌有害基因的表达，从而使其失去致病能力，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中细菌群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，增强药物疗效，主要治疗多种革兰氏阴性菌引起的如心内膜炎、腹膜炎、胃肠炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、脓胸、败血症等各种疾病。本发明的目的在于寻找新的细菌群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌，特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的预防和/或治疗。

发明内容

本发明的第一方面涉及式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中，R选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基和苄基，上述基团任选地被选自以下的取代基单取代或多取代(例如二取代或三取代)：卤素、三氟甲基、硝基、C_1-6烷基。

根据本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，R选自噻吩基、氯代噻吩基、溴代噻吩基、硝基噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、溴代呋喃基、甲基呋喃基、二溴代呋喃基、吡咯基、吡啶基、氯代吡啶基、氟代苄基、氯代苄基、溴代苄基、甲基苄基、三氟甲基苄基、二氯代苄基。

根据本发明第一方面任一项所述的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其选自：

(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物1)；

(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物2)；

(S)-5-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物3)；