[发明专利]黄藤素及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体而言，本发明涉及黄藤素及其类似物的制备方法。

背景技术

黄藤素是从防己科植物黄藤的根和茎中分离得到的一种季接型生物碱，属于清热解毒药，具有广谱抑茵抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、良好的抗炎和增强机体免疫力作用。用于妇科炎症，茵病，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。

目前黄藤素在临床上己经广泛应用于各种类型感染和妇科疾病等，均具有良好的疗效，己被制成多种类型制剂投放市场，市场需求量较大。但是黄藤自然林由于分布地区狭小，资源面临枯竭，而人工培育林尚未大面积推广，且生长周期长，不能满足市场的需要。故黄藤素已面临资源危机，产品价格不断提高。因此，寻找黄藤素的新来源—采用人工合成黄藤素的方法成为解决成本问题的关键。

目前，黄藤素的合成主要是以黄连素为原料，用路易斯酸(三氯化铝、三溴化硼等)裂解脱去甲基及亚甲基，再用甲基化试剂甲基化获得黄藤素。其步骤如下:

该合成路线第一步脱去亚甲基需要用到路易斯酸，对反应条件要求苛刻，产率低，限制了工业化生产。

还有以3,4—二甲氧基苯乙胺与2,3—二甲氧基苯甲醛或2,3—二甲氧基苯甲酸经缩合、催化氢化得化合物V，再经过环合反应得到黄藤素粗品。其步骤如下:

该合成路线中第一步反应存在需要在减压条件下先缩合，蒸除水，接着用重金属镍为催化剂，氢气还原席夫碱。该反应对实验条件要求高，氢气压力要求高(4.0MPa)，步骤繁琐。

此外，还有以3,4—二甲氧基苯乙胺与2,3—二甲氧基苄基氯在二氯甲烷中，以碱为缚酸剂反应得到仲胺V，中间体V与乙二醛关环缩合获得黄藤素。该方法中要用到大量无水二氯甲烷及三乙胺，成本高，环境污染严重。

发明内容

本申请提供了一种黄藤素类似物(式I化合物)的制备方法。该制备方法具有以下至少之一的特点：工艺简单，生产成本低，产品收率高和纯度高的特点，并且对实验室氢化条件没有要求。

根据本申请的一个方面，本申请提供的式I化合物的制备方法包括以下步骤C：将式V化合物与乙二醛四甲基缩醛或乙二醛二甲基缩醛或二者的混合物(或与乙二醛四乙基缩醛或乙二醛二乙基缩醛或二者的混合物)发生关环反应，得到式I化合物；

其中，在式I和V中，R₁、R₂、R₃和R₄分别选自C_1-6烷基，或者

R₁和R₂、R₃和R₄分别相连形成-(CH₂)_n，形成的-(CH₂)_n与所连接的氧原子形成5-7元环(即，该5-7元环分别与-OR₁和-OR₂或-OR₃和-OR₄所连接的苯环稠合)，其中n＝1、2或3；X^-选自有机酸根或无机酸根(例如，硫酸根、盐酸根(即氯离子))。

在一些实施方式中，式I和式V中的R₁、R₂、R₃和R₄分别选自甲基。

在一些实施方式中，步骤C中的式V化合物为无机酸盐的形式，例如是硫酸盐。

在一些实施方式中，步骤C是以氯化铜为催化剂、羧酸为溶剂下发生反应。

在一些实施方式中，在步骤C中，将式V化合物的硫酸盐和乙二醛四甲基缩醛或乙二醛二甲基缩醛或二者的混合物在溶剂羧酸及催化剂氯化铜的作用下，在110～120℃反应，经催化关环缩合可获得式I化合物。

在另一些实施方式，该制备方法还包括步骤B：使式IV化合物生成式V化合物；和任选的步骤：使式V化合物形成无机酸盐；

其中，R₁、R₂、R₃和R₄的定义同式I和式V中的定义。

在一些实施方式中，步骤B中的氢化反应是在硼氢化钠的存在下发生。例如，在室温下，向化合物IV的乙醇溶液中分批加入硼氢化钠，经还原反应得到仲胺(V)。任选地，将仲胺与酸(如无机酸)成盐。例如，用浓硫酸调节pH值，使仲胺形成硫酸盐。