[发明专利]一种磷酸肌酸二钠二水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药用品的制备方法，具体地说是一种磷酸肌酸二钠二水合物的制备方法。 

背景技术

磷酸肌酸钠盐作为一种心肌保护药，已广泛用于心肌缺血、心室肥厚、心肌梗塞及心衰等各类心脏病的预防和辅助治疗，由于其疗效好、无任何毒副作用，所以其医疗价值居同类药物之首。目前，磷酸肌酸钠盐的制备方法主要有酶法、生物提取法及合成法。其中酶法制备磷酸肌酸钠盐具有反应条件温和、反应速率快和专一性强等特点，但是酶反应的最适条件不易控制，且反应结束后去除酶蛋白比较困难，工艺操作较为繁琐；另外，生物提取法主要以肌肉组织为原料，因肌肉组织中磷酸肌酸的含量相对较低，故成本较高，工业生产难度较大。因此，合成法仍是制备该药物的主要方法。如CN 102702253 A公开了一种高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法，其步骤为：采用肌酐和三氯氧磷，按质量比为1∶30-90进行缩合反应，得到肌酐磷酰氯粗品；将肌酐磷酰氯粗品溶于溶剂A中，搅拌后过滤，然后向滤液中加入溶剂B，析出晶体，得到精制的肌酐磷酰氯；将精制的肌酐磷酰氯在氢氧化钠水溶液中水解，得到高含量磷酸肌酸二钠盐；其中，所述溶剂A为卤代烃；所述溶剂B为脂肪烃。该方法工艺简单，产量较高，获得的产品纯度为99%，能够满足我国注射用药的使用要求。但是，该方法在工艺生产过程中存在以下弊端：1、原料三氯氧磷为无色透明带刺激性臭味的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，其具有中等毒性，半数致死量(大鼠，经口)380mg/kg，有较强的催泪性和腐蚀性，所以，在制备过程中使用大量的三氯氧磷（肌酐用量的30-90倍），无论从是生产过程、操作工艺，还是对人员、设备及环境保护方面来讲，均存在诸多危害；2、在精制肌酐磷酰氯时使用的卤代烃的也有一定毒性，3、肌酐磷酰氯精制品与氢氧化钠的反应时间约为16个小时，其制备时间太长，工业生产效率较低；4、反应操作步骤以及磷酸肌酸二钠的精制过程都比较繁杂，操作性较差。因此，能研发一种产量高、纯度好、制备时间短、生产效率高、毒性小、安全系数高的磷酸肌酸钠盐的制备工艺，是目前行业内积极探索的课题。 

发明内容

本发明的目的就是提供一种磷酸肌酸二钠二水合物的制备方法，以解决现有制备方法中存在工艺繁杂、反应时间长、生产效率低、原料毒性大、产率及纯度相对较低的问题。 

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种磷酸肌酸二钠二水合物的制备方法，它包括以下步骤： 

（a）将肌酸溶于无水乙腈中，在冰浴下依次加入三氯氧磷和催化剂三乙胺；搅拌，在-4℃-0℃的条件下进行反应，得反应液；所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩尔比为1 : 1-1.5 : 6-8；

（b）在反应液中加入水，搅拌，再加入无水乙醇，析出晶体；所述水与肌酸的摩尔比为3 : 1，所述无水乙醇与反应液的体积比为3-5 : 1；

（c）过滤，将滤饼干燥，加入乙醇水溶液，重结晶，得磷酸肌酸纯品；

（d）将磷酸肌酸纯品溶于体积比浓度为70-90%的乙醇水溶液中，加入氢氧化钠，冷却至室温，过滤，得滤饼，将滤饼溶于乙醇水溶液中，重结晶，得磷酸肌酸二钠二水合物纯品；所述磷酸肌酸与氢氧化钠的摩尔比为1 : 2。

本发明步骤（a）所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩尔比优选1 : 1.3 : 6.5；在此优选条件下，其催化反应时间最短（2.0 h），所使用的三氯氧磷的用量最少，产率可达91.4%。 

本发明步骤（a）所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩尔比优选1 : 1.5 : 8.0；在此优选条件下，其催化时间较短（2.1 h），产率最高（92.9%）。 

本发明步骤（a）所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩尔比优选1 : 1.4 : 7.0，在此优选条件下，其催化时间较短（2.1 h），产率较高（92.5%）。 

本发明步骤（a）所述肌酸与无水乙腈的质量体积比为1 : 10。 

本发明步骤（c）所述干燥的工艺为在35-45℃下，真空干燥2 h。 

本发明步骤（c）和步骤（d）中所述乙醇水溶液的体积比浓度为90-98%。 

本发明步骤（c）和步骤（d）中所述重结晶，其方法是向每克所得滤饼固体中加入5-10 mL乙醇水溶液，升温至60℃，使其充分溶解，室温静置使晶体充分析出，过滤，用乙醇水溶液洗涤滤饼 1-2 次，将滤饼置于40℃下真空干燥。 

本发明方法的重要创新之处及其所体现有益效果主要表现在以下几个方面：