[发明专利]一种用于他汀类药物的手性中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种用于他汀类药物的手性中间体的制备方法。

背景技术

他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。此外，他汀类药物在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能；延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用，具有非常广阔的应用前景。

目前已经上市的他汀类药物如阿托伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等，其合成均需要使用如结构式A的手性二醇侧链作为起始原料。

专利WO03006656A中以2，4-双脱氧己糖或2，4，6-三脱氧己糖为重要中间体，经过氧化、缩醛化、水解得到醇侧链中间体。

反应式1

专利WO0206266A报道了由6-氯甲基-4-羟基四氢化-2氢-吡喃-2-酮合成(4R-cis)-6-氯-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯系列化合物的合成路线。其中Y代表Na、Ca或是一个四烷基季铵盐化合物。

反应式2

专利US2006004200A和WO2008059519A报道了将(4R-Cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯氧化成醛基侧链中间体的合成工艺。

反应式3

以上路线中，原料的合成、路线的选择、中间体的分离纯化等方面还存在一些问题，导致合成成本高昂、总收率较低。因此。开发一条成本低廉、工艺绿色环保、成本低且产品品质高的合成工艺具有很高的经济价值和社会价值。

发明内容

为克服现有合成路线存在的成本高、收率低等缺陷，开发一条全新的合成路线，本发明的目的是提供一种如式(Ι)所示的用于他汀类药物的手性中间体的制备方法。

本发明提供的制备方法包括以下步骤：

1)以氯乙酸和苄醇为起始原料，通过醚化反应生成苄氧乙酸；

2)苄氧乙酸与吗啡啉进行缩合反应生成2-苄氧基吗啡啉乙酰胺；

3)2-苄氧基吗啡啉乙酰胺与式(5)所示的乙酰乙酸酯进行取代反应生成式(6)所示的二酮中间体；

4)式(6)所示的二酮中间体通过不对称还原反应生成式(7)所示的手性二醇中间体；

5)式(7)所示的手性二醇中间体与2,2-二甲氧基丙烷反应生成式(8)所示的(4R-cis)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-己酸酯；

6)式(8)所示的(4R-cis)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-己酸酯脱除苄基得到式(9)所示的(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-己酸酯；

7)式(9)所示的(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-己酸酯通过氧化反应得到式(Ι)所示的手性中间体；

反应式如下：

其中，R表示C4～C10的烷基。

优选地，R表示叔丁基、叔戊基、环戊基或环己基。

其中，所述式(5)所示的乙酰乙酸酯由双烯酮与式(10)所示的醇通过开环加成反应制得；

反应式如下：

其中，所述步骤4)中的不对称还原反应过程如下：将式(6)所示的二酮中间体均匀分散至溶剂中，加入还原酶、甲酸或甲酸盐、NAD⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)，调节pH值为6.2～6.4，然后将体系升温至27～33℃，保温17～24h即得。

所述步骤4)中，所述还原酶的用量与所述式(6)所示二酮中间体的用量质量比为0.00005～0.004:1。