[发明专利]一种11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂及其药用组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有11β-羟基类固醇脱氢酶抑制作用的灵芝三萜类成分，及其药物组合物和医药新用途。

背景技术

糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中都发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是糖皮质激素的代谢酶，它催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应，使有生物活性的皮质醇(cortisol)与无活性的脱氢皮质酮(cortisone)相互转化，从而调节糖皮质激素在局部组织器官中的水平。它有两种同工酶，分别为11β-HSD1型和11β-HSD2型。11β-HSD1在肝脏、脂肪、胎盘组织和脑组织中广泛表达，其在脂肪组织中的过度表达，可导致糖耐量受损及胰岛抵抗加剧、游离脂肪酸和甘油三酯增加及血压增高。11β-HSD2主要存在于肾脏、胎盘中，为正在发育的胎儿提供应对来自母体的糖皮质激素的屏障，它也被视为治疗癌症、炎症调控的新靶点。研究表明，11β-HSD参与以2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高血脂等为主要表现的代谢综合征的病理过程，同时还与癌症及认知障碍等疾病密切相关，因而11β-HSD抑制剂具有良好的开发前景。目前11β-HSD抑制剂主要有甘草次酸和生胃酮(Carbenoxolone)，临床主要用于治疗慢性消化性溃疡，后者还可以降低空腹血糖，减少甘油三酯和游离胆固醇水平，提高健康老年男性和2型糖尿病患者的认知能力，但副作用和不良反应较多，发生率高。

中药灵芝在我国有着悠久的药用历史，始载于《神农本草经》，具有补中益气、滋补强壮、扶正固本等功效，列为名贵药材。灵芝属植物中含有丰富的多糖、甾醇、三萜酸等成分，其中灵芝多糖由于其显著的免疫调节作用而受到广泛关注，而有关三萜酸类成分的研究相对较少。近年来随着人们对灵芝属植物物质基础研究的不断深入，从其中已经分离得到150余种三萜酸类成分，其生物活性也逐渐受到关注。药理研究表明，灵芝三萜具有抗肿瘤、抗HIV、抗炎、保肝护肝及改善记忆力等作用。有关灵芝的专利多为含有灵芝药材的复方组分，三萜酸用途的专利较少，且集中在抗肿瘤和抗病毒方面。专利200510026378.X公开了灵芝酸T和灵芝酸Me在肿瘤生长或增殖抑制剂中的应用；专利CN201110291616.5公开了灵芝酸G在肿瘤治疗中作为免疫增效剂和超抗原依赖的治疗药物的应用；专利JP2002383433公开了灵芝酸F及其衍生物作为血管生成抑制剂的用途；专利201110162657.4公开了灵芝酸Y在制备治疗或预防肠道病毒71型感染药物中的应用。目前未见有关于灵芝三萜酸类成分应用于11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的相关报道，本发明是对其医药用途的新发现。

发明内容

本发明提供一种具有11β-羟基类固醇脱氢酶抑制作用的灵芝三萜酸类成分及其应用于治疗相关疾病的用途。

本发明的目的是提供具有通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐作为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。

在具有通式I的化合物中：

R₁为＝O,-OH，-OAc；

R₂为＝O,-OH，-OAc，-OCH₃，-H；

R₃为-OH，-OAc，-H；

R₄为-OH，-OAc，-H；

R₅为

R₆为-CH₃

在上述R₁～R₆中，取代基可以是上述基团中的任意一个或几个基团的组合，

在上述R₅中，R’为-COOH,-CH₂OH，-COOCH₃，-CHO，-CH₃。

下表列出有代表性的优选化合物结构：