[发明专利]一种依泽替米贝中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依泽替米贝中间体的制备方法。

背景技术

依泽替米贝( Ezetimibe)是一种新型的降胆固醇药物，由先灵葆雅和默克公司共同研发，已于2002年经美国FDA 批准上市，商品名为Zetia，属于新一类2-氮杂环丁酮类化合物。其化学名称为：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺。结构如式1：

式1

    高脂血症是引起动脉粥样硬化等心血管疾病发生的重要危险因素，大量的证据表明，降低血浆中总胆固醇水平可以降低心血管疾病的危险性。新型的降脂药物应该是既能降低LDL- C，又不能升高T G水平。目前，临床治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂(如他汀类)、苯氧酸类(如贝特类) 、胆汁酸螯合剂(如消胆胺)及其它(如烟酸类似物) 。

依泽替米贝作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。由于依泽替米贝减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收，因此使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运。依泽替米贝的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。依泽替米贝几乎不通过细胞色素P450 酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。

在专利WO9508532中首次报道了依泽替米贝及其合成路线。专利中报道了中间体（3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮（EZ5）的合成方法，如Scheme1所示。路线中格式对接反应收率低，且中间体需经过柱纯化，难以进行大规模生产。

Scheme1

    专利US5856473中报道了中间体EZ5的合成路线，如Scheme2所示。该路线的对接反应存在反应收率低，操作繁琐，产物不易处理等弊端，不利于进行工业化生产。

Scheme2

    专利WO2007072088报道了中间体EZ5的合成路线，如Scheme3所示。该工艺合成路线较长，脱保护需用到昂贵的金属催化剂，不利于进行大规模生产。

Scheme3

因此，为解决上述问题，特提供一种新的技术方案来满足需求。

发明内容

本发明提供一种依泽替米贝中间体的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种依泽替米贝中间体的制备方法，该方法的化学反应方程式为：

，依次包括以下工艺步骤：中间体Ⅰ的制备、中间体Ⅱ的制备、中间体Ⅲ的制备、中间体Ⅳ的制备和EZ5的制备，

所述中间体Ⅰ的制备：5以4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为原料（M1），在碱作用下，与卤化苄和溶剂反应，得到苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚；

所述中间体Ⅱ的制备：以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（M2）为原料，在路易斯酸作用下，与丙二硫醇和溶剂进行酮羰基保护反应，得到中间体Ⅱ；

所述中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅰ与中间体Ⅱ在强碱作用下，加入催化剂且至于溶剂中，进行双键加成反应得到中间体Ⅲ；

所述中间体Ⅳ的制备：中间体Ⅲ在催化剂作用下，与环合剂和溶剂反应形成四元环中间体Ⅳ；

所述EZ5的制备：中间体Ⅳ和溶剂在酸作用下脱去保护基得到EZ5。

所述中间体Ⅰ的制备中的卤代苄为氯化苄或溴化苄，碱试剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或DIPEA，溶剂为二氯甲烷、甲苯、丙酮或异丙醚，4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚和卤化苄的投料质量比为1:1.0~1.5。

所述中间体Ⅱ的制备中的路易斯酸为对甲苯磺酸或三氟乙酸，溶剂为乙二醇、甲苯、四氢呋喃或乙腈，中间体Ⅰ与丙二硫醇的投料质量比为1:2.0~3。

所述中间体Ⅲ的制备中的强碱为四氯化钛；所述催化剂为钛酸四异丙酯，溶剂为二氯甲烷、乙醚、丙酮、甲苯或四氢呋喃，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和强碱的投料质量比为1~1.5:1:1~1.2。