[发明专利]一种依泽替米贝中间体的制备方法

权利要求书

1.一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于：该方法的化学反应方程式为：

，依次包括以下工艺步骤：中间体Ⅰ的制备、中间体Ⅱ的制备、中间体Ⅲ的制备、中间体Ⅳ的制备和EZ5的制备，

所述中间体Ⅰ的制备：5以4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为原料（M1），在碱作用下，与卤化苄和溶剂反应，得到苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚；

所述中间体Ⅱ的制备：以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（M2）为原料，在路易斯酸作用下，与丙二硫醇和溶剂进行酮羰基保护反应，得到中间体Ⅱ；

所述中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅰ与中间体Ⅱ在强碱作用下，加入催化剂且至于溶剂中，进行双键加成反应得到中间体Ⅲ；

所述中间体Ⅳ的制备：中间体Ⅲ在催化剂作用下，与环合剂和溶剂反应形成四元环中间体Ⅳ；

所述EZ5的制备：中间体Ⅳ和溶剂在酸作用下脱去保护基得到EZ5。

2.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于：所述中间体Ⅰ的制备中的卤代苄为氯化苄或溴化苄，碱试剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或DIPEA，溶剂为二氯甲烷、甲苯、丙酮或异丙醚，4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚和卤化苄的投料质量比为1:1.0~1.5。

3.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于：所述中间体Ⅱ的制备中的路易斯酸为对甲苯磺酸或三氟乙酸，溶剂为乙二醇、甲苯、四氢呋喃或乙腈，中间体Ⅰ与丙二硫醇的投料质量比为1:2.0~3。

4.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于：所述中间体Ⅲ的制备中的强碱为四氯化钛；所述催化剂为钛酸四异丙酯，溶剂为二氯甲烷、乙醚、丙酮、甲苯或四氢呋喃，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和强碱的投料质量比为1~1.5:1:1~1.2。

5.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于：所述中间体Ⅳ的制备中的环合剂为N,O-双三甲基硅基乙酰胺，催化剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯、异丙醚或四氢呋喃，中间体Ⅲ和环合剂的投料质量比为1:1.0~1.3。

6.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于：所述EZ5的制备中的酸试剂为对甲苯磺酸、乙酸、甲酸或三氟乙酸，溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃或乙腈，中间体Ⅳ和酸试剂的投料质量比为1:0.5~0.9。