[发明专利]臭椿酮在制备治疗前列腺疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及中药单体臭椿酮在制备治疗前列腺疾病的药物中的应用。

背景技术

前列腺癌(prostatic carcinoma，PCa)是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，发病率随年龄增加而增长。在我国，前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口，2008年中国男性前列腺癌发病率为11.00/10万，世界人口标化发病率(世标率)为6.73/10万。我国前列腺癌的发病率呈现明显持续增长趋势，前列腺癌正成为严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤(中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析，《临床肿瘤学杂志》2013年第04期)。

前列腺癌潜伏期较长，很难察觉，一旦发现一般已经发展为晚期前列腺癌。前列腺癌的生长和转移密切依赖于雄激素，雄激素的分泌约90％来自于睾丸，约10％来自肾上腺。雄激素(如双氢睾酮，DHT)分泌后进入细胞可以与雄激素受体(Androgen receptor，AR)结合，雄激素受体是重要核转录因子，调控众多的基因表达和前列腺癌细胞增殖。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素受体进入细胞核启动基因表达(如筛查前列腺癌的重要指标：前列腺特异性抗原PSA)，从而促进前列腺癌的增殖和转移。因此，去雄激素治疗(包括去势治疗即切除睾丸和药物抑制雄激素水平)对于大多数前列腺癌有明显疗效。但去雄激素治疗对肿瘤的控制一般仅能维持1.5到4.0年，几乎所有前列腺癌患者最终均转为雄激素非依赖前列腺癌(Androgen-independent Prostate Cancer，AIPC)，进而发展为激素难治性前列腺癌(Hormone Refractory Prostate Cancer，HRPC)，也称去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)。此时，去雄激素治疗也就失去了效果，CRPC是导致前列腺癌病人死亡的重要原因。CRPC的发生机制有很多，包括雄激素受体突变、雄激素受体表达消失以及在低雄激素环境下雄激素不敏感的细胞群扩增等。即，虽然去雄激素治疗没有效果，但是在大多数去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体也同样扮演着重要的角色，所以雄激素受体是目前治疗一般前列腺癌和去势抵抗型前列腺癌的重要靶点(去势抵抗的前列腺癌的新疗法：抑制雄激素的持续分泌和雄激素受体介导的信号转导，《泌尿外科杂志(电子版)》2011年第01期)。

最新FDA批准的治疗去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)的药物包括阿比特龙(Abiraterone)和MDV3100(Enzalutamide)，前者是抑制雄激素的合成，后者是雄激素受体的拮抗剂，这两种药物都是针对雄激素受体信号通路，在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)治疗方面取得较好一定的疗效，但是经过上述药物治疗后，病人依然会产生药物抵抗，且上述两种药不是我国自主知识产权的药物。因此，研发具有我国自主知识产权的新型抑制雄激素受体的药物对临床治疗具有十分重要意义。

发明内容

本发明提出式(I)所示的臭椿酮化合物或其水合物或药学上可接受的盐或药学上可接受的载体在制备治疗前列腺癌恶性肿瘤药物中的应用；

式(I)所示臭椿酮化合物是一种天然小分子化合物，又名臭椿苦酮，其化学名：11β，20-环氧-1β，11，12α-三羟基苦树素-3，13(21)-二烯-2，16-二酮(11β，20-Epoxy-1β，11，12α-trihydroxypicrasa-3，13(21)-diene-2，16-dione)，英文名：Ailanthone，分子式：C₂₀H₂₄O₇，分子量：376.405，CAS登录号：981-15-7。

本发明应用中，式(I)臭椿酮化合物抑制雄激素受体的转录活性。式(I)臭椿酮化合物抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞株的增殖。其在体外和/或体内抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞株22RV1的增殖、抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP的增殖。

本发明应用中，式(I)臭椿酮化合物在体外和/或体内抑制前列腺癌细胞的转移。

本发明应用中，式(I)臭椿酮化合物抑制雄激素受体活性和前列腺癌细胞生长。

本发明应用中，式(I)臭椿酮化合物显著抑制原代分离的前列腺癌细胞株增殖。

本发明应用中，式(I)臭椿酮化合物抑制前列腺癌细胞的克隆形成。