[发明专利]包含PCL的微粒及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备包含聚(ε-己内酯)或聚己内酯PCL的微粒的方法，涉及该微粒，涉及生物可降解的可注射凝胶并涉及该凝胶的多种用途。

发明背景

随着年龄的增长和/或作为某些疾病的后果，包括肌肉和脂肪的人体软组织会减少，影响外貌和/或减少功能。例如，诸如控制膀胱功能和胃反流的控制许多人体自主功能的括约肌随着年龄或疾病而减少。已经开发了诸如可注射牛胶原的多种医用填充剂。这种填充剂具有多种主要与过敏风险有关的缺陷，以及由克雅氏病(Kreutzfeld Jacob’s disease)引起的威胁。作为可注射牛胶原的替代品，已经开发了其它填充剂，例如包含聚合物微粒的微粒悬浮液或乳液的植入物，该聚合物包含乳酸和/或乙醇酸重复单元(US2003/093157或WO98/56431)。

然而，这些专利申请中的每一个所公开的填充剂均具有多种缺陷：由于最终产品的构造，包含这样的填充剂的凝胶的混合和流动性能(即流动注射能力)不是最佳的。

因此仍然需要缓慢地再吸收的生物可降解的医用或美容植入物，其在人体内不会引起任何不期望的反应，并且由于基本上为球形的微球在注射时避免聚集、堵塞针孔和形成结节，而具有优良的诸如流动性能的性能。

发明内容

本发明人出人意料地发现，可以以高效且快速的方法获得具有优良的诸如流动性能的性能的微球，其中使用粘度较高且包含增溶的PCL及表面活性剂的初始混合物。该方法的每个特征均在本文中详尽描述。

方法

在第一方面中，本发明涉及制备包含聚(ε-己内酯)(PCL)的微粒的方法，其中该方法包括如下步骤：

a1)将PCL聚合物增溶，随后将增溶的PCL聚合物与包含表面活性剂的液体混合，所述液体的粘度为约1cP至约400.000cP，

b)由在a1)中得到的溶液形成包含PCL的微粒。

在第二方面中，本发明涉及制备包含聚己内酯(PCL)的微粒的方法，其中该方法包括如下步骤：

a2)将PCL聚合物增溶在二氯甲烷(DCM)和/或基本上纯净的吐温中，

b)由在a2)中得到的溶液形成包含PCL的微粒。

在一优选实施方案中，本发明包括根据以上定义的两方面的方法：该方法为其中在步骤a)中，将PCL聚合物增溶在DCM和/或基本上纯净的吐温中，随后将所述增溶的PCL聚合物与包含表面活性剂的液体混合，所述液体的粘度为约1cP至约400.000cP。随后作为步骤b)，由在a)中得到的溶液来形成包含PCL的微粒。

步骤a)

本发明方法的第一步骤a)包括增溶步骤或由增溶步骤组成或为增溶步骤。

步骤a2)

本发明方法的第一步骤由增溶步骤组成或为增溶步骤：将PCL聚合物增溶在二氯甲烷(DCM)和/或基本上纯净的吐温中，因此，取决于包含本文随后定义的微粒的凝胶的预期应用，本发明人发现当制备具有中低分子量的微粒时，并且由于没有有机溶剂，基本上纯净的吐温的使用特别有吸引力。中低分子量是指分子量为约1.000Mn至约50.000Mn(数均分子量)，更优选为约1.000Mn至约40.000Mn，更优选为约5.000Mn至约40.000Mn，更优选为约1.000Mn至约30.000Mn，更优选为约10.000Mn至约30.000Mn，更优选为约20.000Mn至约30.000Mn，并且最优选为约1.000Mn至约30.000Mn。因此，在本发明的第二方法中，提供了三种优选的方法：一种是使用DCM，其适于提供具有中低分子量或中高分子量的微粒。中高分子量是指分子量优选为约30.000Mn至约500.000Mn，更优选为约40.000Mn至约150.000Mn，更优选为约40.000Mn至约150.000Mn，甚至更优选为约40.000Mn至约100.000Mn。另一优选的方法使用基本上纯净的吐温，所述方法适于获得具有中低分子量的微粒。最后，第三种方法使用DCM与基本上纯净的吐温的组合。

基本上纯净的吐温优选指至少80％的吐温，或至少90％的吐温，或大约100％的吐温。吐温是一类表面活性剂，其为聚氧乙烯失水山梨糖醇的酯。可以使用吐温20、40、60或80。当在步骤a2)中使用基本上纯净的吐温时，优选在接近PCL的熔融温度或高于该温度下进行该增溶步骤。该温度接近于PCL的熔融温度。该温度优选为约50℃至约90℃，或约60℃至约90℃，更优选为约60℃或约80℃。