[发明专利]叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用，属于放射性标记领域。

背景技术

叶酸(Folic Acid, FA)即蝶酰谷氨酸，在生物体内参与甲硫氨酸循环、甲基化反应、DNA合成等重要过程。叶酸为哺乳动物细胞必需而又不能自身合成，因此必须完全依赖外源性供给。

叶酸受体(Folate Receptor, FR)是一种糖基磷脂酰肌醇(Glycosyphosphatidylinositol, GPI)偶联蛋白。除个别组织外，叶酸受体在正常组织上表达水平很低，而在许多肿瘤细胞表面过表达。叶酸受体与叶酸及其衍生物，如甲基四氢叶酸等都有高度的亲和性和特异性。基于这种特性，可将显像剂、治疗药物等与叶酸耦连，靶向肿瘤细胞，从而应用于肿瘤的影像诊断如核医学显像、核磁共振显像、荧光显像和肿瘤治疗中。

FA及其类似物与放射性核素偶联形成显影剂，可与FR特异性结合，选择性浓集于FR表达丰富的组织。由于FR在肿瘤和非肿瘤组织分布的显著性差异，FR介导的显影剂可获得肿瘤与正常组织高对比度的图象，以此对肿瘤进行诊断、定位及化疗效果评价。以叶酸为基础的显像剂已经被应用于PET、SPECT、MRI、荧光成像等肿瘤显像中。

目前用于标记FR靶向放射性药物的核素有¹⁸F、^67/68Ga、^99mTc、¹¹¹In等。其中⁶⁷Ga 标记叶酸的螯合物应用于人类叶酸受体阳性肿瘤显像的研究较早, 但到目前为止还没有相关药物进行临床前研究（Ke, CY, Mathias CJ, Green MA, Adv Drug Deliver Rev, 2004. 56: 1143-1160）。¹¹¹In-DTPA-FA是第一个进入并完成II期临床试验的FR靶向肿瘤显像剂，但由于¹¹¹In不易制备，价格昂贵，且半衰期较长(t_1/2=68h)，因而并没有真正进入临床使用[Siegel BA, Dehdashti F, Mutch DG, etc. J Nucl Med. 2003. 44(5):700-707.]。^99mTc来源方便，价格便宜，半衰期较短(t_1/2=6.02h)，可以较大剂量注射以获得高分辨率的图像，而对人体辐射剂量较小。近年来, 研究较多的是^99mTc标记叶酸螯合物。^99mTc(CO)₃-DTPA-叶酸的比活度高于¹¹¹In-DTPA-叶酸和^99mTc-DTPA-叶酸(Mathias CJ, Hubers D, Low PS, etc. Bioconjug Chem. 2000 11:253-257.), 与其它的几个叶酸螯合物相比, 目前并没有发现这个药物明显的优越性。^99mTc-EC20(Müller C, Reddy JA, Leamon CP, etc. Mol Pharm. 2010, 7:597-604. )是众多以^99mTc为基础的显像剂中的研究热点。而随着点击化学的诞生以此为标记方法的[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]^-为基础的^99mTc的叶酸标记也已出现(Mindt TL, Müller C, Melis M, etc. Bioconjug Chem. 2008 19:1689-1695)。^67/68Ga-DOTA-叶酸(Fani M, Wang X, Nicolas G, etc. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 38:108-119. )，由于体内的稳定性较差，临床应用受到极大限制。而同是正电子核素的¹⁸F利用“点击化学”标记叶酸也已经兴起(Ross TL, Honer M, Müller C, etc. J Nucl Med. 2010 51:1756-1762.)，目前仅限于实验室研究。