[发明专利]一种便捷的制备阿扑西林钠的方法

权利要求书

1.一种阿扑西林钠的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1）将D-天冬氨酸在氯化亚砜和甲醇的混合溶液中，进行羧基的单甲酯化，制备得到D-天冬氨酸甲酯盐酸盐（式II化合物）；

（2）将式II化合物在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，得到式III化合物；

（3）将式III化合物与三氟乙酸乙酯在甲醇/三乙胺的混合溶液中反应，使得式III化合物的伯氨基用三氟乙酰基保护，得到式IV化合物；

（4）将式IV化合物与羰基二咪唑CDI反应，制得活性的混合酸酐式V化合物；

（5）将式V化合物与阿莫西林的三乙胺盐进行缩合反应，得到包含有式VI化合物的反应液，再向其中加入甲醇和碳酸钠水溶液，搅拌反应，在脱除三氟乙酰保护基的同时，生成阿扑西林钠盐；

（6）将阿扑西林钠盐采用水和丙酮重结晶，得到阿扑西林钠盐的高纯度精制品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）可具体实施如下：将D-天门冬氨酸悬浮于甲醇中，降温至-5～0℃，缓慢滴加氯化亚砜，滴毕，升温至25～35℃，搅拌反应4～5h，反应完毕，减压蒸馏除去甲醇，将得到的白色固体加入乙酸乙酯中搅拌洗涤0.5h，过滤，干燥得到式II化合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）可具体实施如下：将式II化合物溶解于水中，降温至0～5℃，滴加40%甲胺水溶液，滴毕，升温至25～35℃，搅拌反应12～14h，反应结束，减压浓缩，用1 mol/L 盐酸调节pH为5，减压浓缩至干，加入丙酮搅拌1h，过滤析出的大量固体，干燥得到式III化合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）可具体实施如下：将式III化合物溶解于甲醇中，加入三乙胺，控制温度在40～45℃滴加三氟乙酸乙酯，滴毕，维持温度30～35℃反应14～16h，反应完毕，减压浓缩，加入二氯甲烷，在温度0～5℃搅拌析晶1h，收集析出的固体，得到式IV化合物；其中，式III化合物：三乙胺：三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1～1.5：1.5～1.8。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）可具体实施如下：将式IV化合物溶解于无水四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺，在温度0～5℃加入羰基二咪唑CDI，加毕，维持温度30～40℃反应4～6h，得到酸酐化合物，该混合液无需分离，直接投入下一步反应；其中，无水四氢呋喃的体积是式IV化合物重量的4倍（v/m，单位mL/g）。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）可具体实施如下：将阿莫西林加入乙腈溶剂中，滴加三乙胺，温度0～5℃搅拌至完全溶解，得到澄清液；在0～5℃，将该澄清液缓慢加入到步骤（4）所得的混合液中，滴毕，同温下继续搅拌反应6～7h，TLC监测反应完毕，加入甲醇，缓慢滴加10% 碳酸钠水溶液，滴毕，维持5～10℃继续搅拌反应7～8h，反应完毕，加入体积比3:2的丙酮/甲基叔丁基醚混合溶剂，降温至-15～-10℃，搅拌析晶3h，收集析出固体，抽滤得到阿扑西林钠粗品。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）可具体实施如下：在温度10～15℃，将阿扑西林钠粗品溶解于纯化水约1200mL中，加入活性炭，搅拌30～50min，过滤，滤液中加入丙酮，冷却至-10～-5℃，静置析晶4～5h，得到阿扑西林钠的高纯度精制品；其中，水的体积是阿扑西林钠粗品重量的8～9倍（v/m，单位mL/g），丙酮的体积是水体积的2～3倍。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，阿莫西林：式IV化合物的摩尔比为1：1.8～2.0；甲醇体积是式IV化合物重量的1.5～2.0倍（v/m，单位mL/g），10% 碳酸钠水溶液体积是式IV化合物重量的2.8～3.3倍（v/m，单位mL/g）；丙酮/甲基叔丁基醚混合溶剂体积是IV化合物重量的4倍以上（v/m，单位mL/g）。