[发明专利]11-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及11-取代氧化异阿朴菲衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE,EC3.1.1.7.)，又称胆碱水解酶(acetylcholine hydrolase)，其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱(ACh)，从而达到中止神经冲动的传递。其反应式如下：

丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE，EC3.1.1.8),又称为假性或非特异性胆碱酯酶，是水解丁酰胆碱的酶。它属于丝氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝脏中，肌肉和脑组织中也有少量存在。BChE在生命活动中能水解许多酯类、肽类及酰胺类化合物，参与某些药物的代谢过程，它还有促进细胞生长的作用。以上两类酶构成了胆碱酯酶家族的主要成员，它们选择性的抑制剂应用于阿尔茨海默病的治疗。

阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又称早老性痴呆，是一种渐进性的神经退化疾病，表现为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社交受到障碍，随着病情的加重，甚至丧失独立生活的能力。AD病患者有多种病理特征，包括老年斑的形成、神经元丢失、大脑皮质委琐、炎症性反应、氧化应激增强等，这当中有三大特征最为明显，即：大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白在胞外积累并形成老年斑、脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结、神经元突触功能异常及锥体神经细胞丢失。由于AD病涉及多种病理过程，使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过程。

根据临床的研究结果，形成各种学说来解释AD病的机制并建立相应的治疗策略，比如Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症反应学说、细胞凋亡学说等，其中为大多数学者所接受和应用最为广泛的是Bartus等人的胆碱能学说和Hardy等人的淀粉样瀑布学说。根据胆碱能学说，AD病患者的胆碱能神经元受到破坏，使得大脑内乙酰胆碱(ACh)的水平降低，且降低的程度与患者认知能力的下降呈显著相关性，通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来提高乙酰胆碱的水平，患者的记忆力,认知力就能得到改善。淀粉样瀑布学说认为：β淀粉样蛋白是AD病的重要诱发因素之一，AchE在神经元细胞外以可溶性形式分泌并和β淀粉样蛋白(Aβ)共沉积，最终导致老年斑(SP)的形成；换句话说，AChE对于β淀粉样蛋白的沉积起到一个有效的启动因子的作用从而诱发AD病。因此，AChE成为连接胆碱能学说和淀粉样瀑布学说的关键环节，选择性的抑制AChE不仅能提升ACh的水平达到提高胆碱能神经功能的作用，而且可以抑制β-淀粉样蛋白的沉积，大大改善AD病患者的认知能力，故目前已有的治疗策略中，AChE抑制剂药物最为常用。同时，研究表明AD病患者突触中的丁酰胆碱酯酶活性并无明显增高，故对胆碱酯酶抑制剂药物的开发而言，抑制的效果和选择性将是开发人员关心的重点问题，这对增强药效，降低副作用起着重要作用。

至今用于临床治疗AD的AChE抑制剂有他克林、加兰他敏、石杉碱甲、多乃哌齐、利凡斯的明及它们的类似物等。然而这些胆碱酯酶抑制剂药物只能短时缓解症状并伴随有较大副作用等缺陷，寻求新型的、副作用低、疗效好的胆碱酯酶抑制剂一直是研究者所努力的方向。