[发明专利]可还原降解的两亲嵌段共聚物及其制备和作为药物载体的应用

说明书

技术领域

本发明提供了一种可还原降解的两亲嵌段共聚物，属于高分子化学和生物医药技术领域。本发明同时还涉及该共聚物作为药物载体的应用。 

背景技术

在过去几十年中，聚合物体系在药物传递和基因载体方面的研究得到了快速的发展。特别是基于两亲性嵌段共聚物自组装药物载体，它由亲水的壳和疏水的核组成，通过亲水链和疏水链在分子作用力下自组装形成的一种“核-壳”结构。聚合物药物载体具有一些独特的特性，如增强水溶解度，延长循环时间，提高在肿瘤部位的选择性，减少对系统的毒副作用。但是，聚合物纳米药物载体也存在着不足，药物到达肿瘤部位前释放过快可导致毒副作用、减少靶部位的药物浓度；释放过慢则降低了药物在靶部位的作用效果、增加了肿瘤细胞的耐药性，因此药物从药物载体中的可控释放成为此给药系统的关键点。

二硫键是一种广泛存在于生物体内的化学键，在蛋白质的结构稳定性方面有重要作用。它一个重要的特点是在还原性环境中，如NaBH₄、Zn、二硫苏糖醇DTT、TCEP、谷胱甘肽GSH、三丁基磷等还原性物质存在条件下可以发生断裂成为两个巯基。基于二硫键的这一特点，将二硫键引入到聚合物药物载体当中，可以广泛地用于制备高效传递及可控释放的生物医学材料。 

发明内容

本发明的目的是提供一种可还原降解的两亲嵌段共聚物。

本发明的另一目的是提供一种上述可还原降解的两亲嵌段共聚物的制备方法。

本发明还有一个目的，就是提供上述可还原降解的两亲嵌段共聚物作为药物载体的应用。

（一）可还原降解两亲嵌段共聚物

本发明可还原降解的两亲嵌段共聚物，是将荧光剂罗丹明B酯化接枝到二硫键单体上，通过RAFT聚合连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上形成的生物相容良好的两亲嵌段共聚物。其具体制备方法如下：

（1）二硫键单体的制备：以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂，将2,2-二硫乙醇与甲基丙烯酰氯于-5～5℃下反应1.5～2小时，室温静置8～12小时（过夜）；过滤，固体产物用二氯甲烷溶解然后依次用盐酸溶液、碳酸氢钠溶液、高纯水洗涤滤液，无水硫酸镁干燥有机层，得到二硫键单体；其结构式为：

                                                 

所述2,2-二硫乙醇与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1.5～1:2.0；2,2-二硫乙醇与三乙胺的摩尔比为1:1.5～1:2.0。

（2）接枝罗丹明B二硫键单体的合成：以二氯甲烷为溶剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，N-羟基琥珀酰亚胺和N,N-二环己基碳二亚胺为交联剂，使二硫键单体与罗丹明B于-5～5℃反应1.5～2 h；然后于30～40℃下反应18～24 h；反应结束后滤除生成的盐，用二氯甲烷萃取；蒸干溶剂，石油醚沉淀，得到接枝罗丹明B二硫键单体；其结构式为：

上述二硫键单体与罗丹明B的摩尔比为1:1.5～1:2；二硫键单体与催化剂4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2.5～1:5；二硫键单体与交联剂N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2.5～1:5；二硫键单体与交联剂N,N-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:2.5～1:5。

（3）中间共聚体的制备：将RAFT试剂和接枝罗丹明B二硫键单体用DMSO加热溶解，加入偶氮二异丁腈 (AIBN)，氮气保护下于50～55℃左右反应20～24 h；石油醚沉淀，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去小分子，中间共聚体。其结构式为：

RAFT试剂选用 S,S-二(α,αˊ甲基-α乙酸)三硫代碳酸醋(TTC1)，可直接从市场上购买得到。RAFT试剂TTC1与接枝罗丹明B二硫键单体的投料摩尔比为：1:10～1:20。所述引发剂偶氮二异丁腈的用量为RAFT试剂与接枝罗丹明B二硫键单体总质量的5%～10%。