[发明专利]咪达那新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗膀胱过度活动症新药咪达那新的制备方法

技术背景

咪达那新(imidafenacin)是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的高度膀胱选择性的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，用于治疗膀胱过度活动症（overactive bladder）。于2007年6月在日本批准上市

膀胱过度活动症是排尿功能障碍常见的临床表现之一，表现为尿频、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等症状。随着我国老龄化人口占总人口比重的不断上升，以及糖尿病、脑血栓、神经系统损害性疾病的增多，膀胱过度活动症的发病率也逐年升高，严重影响患者的生理及心理健康，降低生活质量，同时也给患者及社会带来巨大的经济压力，已引起临床医药工作者的高度重视。

咪达那新的化学名为4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁酰胺（1）。

在专利JP93-341467、JP94-319355及文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1999，vol.9,3003–3008中报道的化学合成路线，以二苯乙腈（4）为起始原料，经缩合、水解等反应步骤得到咪达那新（1）。

上述制备工艺存在的主要问题有：

（Ⅰ）制备前体物4-溴-2.2-二苯基丁腈（3）时使用了化学性质极其活泼，容易爆燃的氨基钠，造成安全生产和环境保护的问题。

（Ⅱ）4-溴-2.2-二苯基丁腈（3）与2-甲基咪唑的缩合反应困难，因此需要高温150℃，封管加压反应30小时，所用催化剂三乙胺的分子中同样存在可发生亲核反应的氮原子，具有与原料4-溴-2.2-二苯基丁腈（3）发生副反应的可能，因此2-甲基咪唑要过量加入，导致最终产物成分复杂、杂质较多，必须通过柱层析分离纯化。不适于工业化生产。

发明内容

本发明者针对咪达那新制备工艺中存在的问题，经过反复的试验研究，发明了一条新的合成路线和制备方法，克服了上述文献方法存在的诸多缺点。新方法操作简便，反应条件温和、易于控制，收率高、产物纯度好，不污染环境，适于工业化大生产。

本方法首先由2-甲基咪唑与1，2-二溴乙烷在相转移催化剂四丁基溴化铵（TBAB）及无机碱催化下生成1-（2-溴乙基）-2-甲基-1H-咪唑(5)，与二苯乙腈（4）在相转移催化剂及无机碱催化下缩合生成4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁腈盐酸盐（2），再水解得到咪达那新（1）

所用相转移催化剂可以是环状冠醚类及季铵盐类等，例如四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵（TEBA）。

所用碱催化剂为无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠。

中间体（5）的制备时，产物用异丙醚与乙酸乙酯混合溶剂重结晶纯化，而不用柱层析的方法。

说明书附图

图1  咪达那新1H-NMR谱图

图2  咪达那新13C-NMR谱图

具体实施例

下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例

实例1

1-（2-溴乙基）-2-甲基-1H-咪唑（5）的制备

将1，2-二溴乙烷（50ml）、2-甲基咪唑（2.5g，30.5mmol）、四丁基溴化铵（TBAB）(0.5g)和K₂CO₃（3.6g）、KOH（4.6g）依次加入100ml的三口烧瓶中，搅拌加热至50℃反应7h。冷却至室温，过滤反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥。浓缩、加入异丙醚与乙酸乙酯混合溶剂（3:1）搅拌溶解析晶，得产物5.1g，收率88.5%，mp.79-80℃。

4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈盐酸盐（2）的制备