[发明专利]一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺

说明书

本发明公开了一种三苯甲基奥美沙坦中间体化合物式I的制备方法，该方法包括以下步骤：a)将化合物II在碱存在下水解生成化合物III；b)化合物III与化合物IV在催化剂的存在下经缩合反应制备化合物I；c)向上述步骤b)中加入水，然后使用卤代烃的溶剂体系萃取；d)浓缩步骤c)得到的化合物I。反应式如下：本发明提供的制备方法，反应条件温和、副产物少，最终产物纯度高、收率高，该工艺同时属于环境友好型，废水产生少，有利于工业化大生产。

技术领域

本发明公开了一种高血压治疗药物奥美沙坦酯中间体三苯甲基奥美沙坦酯(Trityl olmesartan)的制备工艺，属于医药领域。

发明背景

三苯甲基奥美沙坦酯化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，其化学结构式如(I)所示：

奥美沙坦酯是前体药物，口服后经胃肠道吸收，水解为生物活性产物——奥美沙坦，系美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂，该品于1991年由日本Sankyo会社研制成功，对各型高血压均有较好疗效，其突出特点是半衰期长、服用剂量小、起效快。而三苯甲基奥美沙坦酯是奥美沙坦酯的重要中间体。

日本Sankyo会社公开的专利92102075.9提供三苯甲基奥美沙坦酯合成的路线如下：

该法利用化合物2在氢氧化钠水溶液条件下水解，后采用1N盐酸进行酸化(调pH＝3～4)，生成三苯甲基奥美沙坦酸析出，此步收率只有80.9％；再与DMDO-Cl在DMAC作溶剂条件下发生酯化反应生成三苯甲基奥美沙坦酯，该步反应收率85.6％。反应后要考虑杂质三苯甲基奥美沙坦酸的残留，使得反应必须要有控杂除杂步骤，产品最终收率只有69.3％，并且在合成三苯甲基奥美沙坦酸时使用1N盐酸，带来操作的风险；而本发明水解时采用氢氧化钾固体投料，溶剂(DMAC)中不存在质子，故几乎不存在酸杂，并且采用“一锅烩”法不需要分离出水解产物，操作简便。

《抗高血压新药奥美沙坦的合成》华东理工大学学报(自然科学版)，2005，31，189～192，公开介绍三苯甲基奥美沙坦酯合成路线如下：

该法将结构(1)溶于二氧六环中，通过氢氧化钠水溶液进行水解，反应液经过乙酸乙酯萃取，对有机层进行饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到结构(2)固体，收率为90％；又将结构(2)溶于丙酮中，使用碳酸钾催化，和DMDO-Br发生酯化反应，反应液使用乙酸乙酯萃取，干燥后减压浓缩得结构(3)，收率为90％。该法多次使用萃取，操作复杂，同时在得到结构(3)时要对酸杂进行控制，加大了反应难度，且总体收率只有81％，杂质含量大。

发明内容

上述制备方法各有优缺点，但都存在产物纯度低、收率低及操作复杂繁琐，工业放大生产成本高等问题。

本发明解决了合成三苯甲基奥美沙坦酯过程中步骤繁琐、收率偏低、纯度不高的问题。

本发明提供的三苯甲基奥美沙坦酯制备方法，采用如下方案：

a)将化合物II在碱存在下水解生成化合物III；

b)化合物III与化合物IV(简称DMDO-C1)在催化剂的存在下经缩合反应制备化合物I：

c)向上述步骤b)中加入水，然后使用卤代烃的溶剂体系萃取；

d)浓缩步骤c)得到化合物I。

反应式如下：