[发明专利]一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及雷替曲塞中间体制备技术领域，更具体地，是指一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法。

背景技术

雷替曲塞是由英国捷利康（zeneca）公司研发的一种抗肿瘤药物，于1996年首次在英国上市，随后在法国、澳大利亚、西班牙、加拿大等国上市。雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，主要用于晚期结直肠癌的治疗，临床试验表明雷替曲塞的效果优于或相当于5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用。且避免了5-氟尿嘧啶的不良反应和复杂的给药方法。

化合物5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸是合成雷替曲塞的关键中间体。目前报道5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的合成方法有以下几条：

（1）以2-噻吩甲醛为原料，经7步反应得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸(Chinese journal of medicinal chemistry2007，17，368-371)。该合成路线冗长，总共7步反应，第一步为硝化反应，危险性高，收率低，且不容易分离提纯，第二步氧化反应，后处理麻烦，产率低，所以该方法不利于工业化生产。

（2）以2-噻吩甲酸为原料，经6步反应得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸(CN201110001785.0)。该路线冗长，总共6步反应，涉及硝化反应，危险性高，大部分是4位取代产物，5位取代产物收率低，需要柱层析纯化，后处理麻烦，不利于放大生产。

（3）以2-噻吩甲酸为原料，经3步反应得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸(Journal of Medicinal Chemistry,1991,34,1594-1605)。该路线虽然只有三步反应，但是第一步用到curtius重排，产率比较低，第三步用正丁基锂拔氢，温度需要控制在-60～-80℃，不易操作，条件苛刻。所以该方法也不利于工业化生产。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、易于工业化生产的优点。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

a、将化合物II溶于醇水混合溶剂中，然后加入铁粉和氯化铵，氮气保护下，加热或回流条件下经还原反应得到化合物III；

b、将化合物III溶于四氢呋喃或甲醇中，在有机碱存在条件下，化合物III与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IV；

c、将化合物IV溶于四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中，先加入有机碱反应后，再加入碘甲烷或硫酸二甲酯继续反应得到化合物V；

d、冰盐浴下，将化合物V溶于四氢呋喃或乙醚中，氮气气氛下，加入金属有机试剂，化合物V与金属有机试剂发生卤金属交换反应，然后用二氧化碳气体置换体系中的氮气，继续反应，反应结束后在冰浴条件下加入饱和氯化铵液体调节pH=5-6，即得到化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸。

较佳地，步骤a中，所述醇水混合溶剂为甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与水的体积之比为3-4：1；所述醇水混合溶剂相对于化合物II的质量之比为8-10：1。所述化合物II与铁粉的摩尔量之比为1:3-5，所述化合物II与氯化铵的摩尔量之比为1:3-5，所述加热温度为70-100℃，所述还原反应时间为4-8小时。

较佳地，步骤a中，所述的还原反应完成后，还包括步骤：将反应体系冷却到50-60℃时，趁热抽滤，收集滤液，然后将滤液中的有机溶剂蒸发去除，然后进行减压蒸馏得到化合物III。

较佳的，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃。

较佳的，采用油泵，搭连蒸馏装置，油浴加热条件下，进行减压蒸馏；所述油泵减压蒸馏的压力为0.001MPa，油浴温度为100-120℃。