[发明专利]一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法

权利要求书

1.一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

a、将化合物II溶于醇水混合溶剂中，然后加入铁粉和氯化铵，氮气保护下，加热或回流条件下经还原反应得到化合物III；

b、将化合物III溶于四氢呋喃或甲醇中，在有机碱存在条件下，化合物III与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IV；

c、将化合物IV溶于四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中，先加入有机碱反应后，再加入碘甲烷或硫酸二甲酯继续反应得到化合物V；

d、冰盐浴下，将化合物V溶于四氢呋喃或乙醚中，氮气气氛下，加入金属有机试剂，化合物V与金属有机试剂发生卤金属交换反应，然后用二氧化碳气体置换体系中的氮气，继续反应，反应结束后在冰浴条件下加入饱和氯化铵液体调节pH=5-6，即得到化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸。

2.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤a中，所述醇水混合溶剂为甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与水的体积之比为3-4：1；所述醇水混合溶剂相对于化合物II的质量之比为8-10：1；所述化合物II与铁粉的摩尔量之比为1:3-5，所述化合物II与氯化铵的摩尔量之比为1:3-5，所述加热温度为70-100℃，所述还原反应时间为4-8小时。

3.如权利要求2所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤a中，所述的还原反应完成后，还包括步骤：将反应体系冷却到50-60℃时，趁热抽滤，收集滤液，然后将滤液中的有机溶剂蒸发去除，然后进行减压蒸馏得到化合物III。

4.如权利要求3所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃；所述减压蒸馏为：采用油泵，搭连蒸馏装置，油浴加热条件下，进行减压蒸馏，所述油泵减压蒸馏的压力为0.001MPa，油浴温度为100-120℃。

5.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤b中，所述四氢呋喃或甲醇相对于化合物III的质量之比为6-8：1；所述有机碱为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物III与所述有机碱的摩尔量之比为1:1.2～1.5；所述化合物III与二碳酸二叔丁酯的摩尔量比为1:1.2～1.5；所述反应温度为25℃～40℃，反应时间为4～6小时。

6.如权利要求5所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤b中，所述反应结束后，还包括步骤：加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，先用稀盐酸洗涤去除有机相中残留的有机碱，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤过量的酸，然后用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物IV的粗品，然后对化合物IV的粗品进行重结晶。

7.如权利要求6所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。

8.如权利要求6所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述任意两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物IV粗品与溶剂的质量比为1：3-6；加热溶解后，回流30-60min，缓慢降至20-25℃时析出晶体。

9.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤c中，所述四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿相对于化合物IV的质量之比为6-8：1；所述有机碱为氢化钠或二异丙基氨基锂；所述化合物IV与所述有机碱的摩尔量之比为1:1.5～2；所述化合物IV与碘甲烷或硫酸二甲酯的摩尔量之比为1:1.5～2。