[发明专利]一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用。

背景技术

目前对晶体的研究发现，同一化合物均可以两种或多种结晶状态存在。分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、熔点、颜色、可滤性、密度，流动性和机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对新的晶型进行工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TG、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等。最后选择最为优选的固体形态进行开发。

在先前的专利CN200810165734.X中描述了一系列四唑并[5,1-a]酞嗪类衍生物，以及其在制备抗癫痫药中的用途。特别地，该申请中描述了6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪。

6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的化学结构式图1所示。

目前，6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪正处于用作抗癫痫药物开发的前期阶段，还没有其晶型方面的研究报道。因此，对其进行晶型研究从而选择出最为优选的固体形态进行开发，具有十分重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提出一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用，6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪为式I所示化合物。

一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的A晶型，由一个或多个以下特点进行表征:

i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.99，11.29，13.24，13.92，15.67，16.08，18.90，19.25，19.81，22.06，22.68，23.28，23.66，24.22，24.40，25.62，26.36，27.75，28.01，28.84，29.34，31.51，32.75，33.37，34.47，39.91处具有特征峰以及和图1所示的X射线粉末衍射谱；

ii)差示扫描量热分析在205.4℃有特征吸热峰；

iii)与图6所示一致的FT-IR光谱。

一种本发明所述的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂沸点温度条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪加入25倍体积的溶剂中，缓慢补加该溶剂至完全溶解，迅速降温至0℃，过滤析出的晶体，用10%量的相同溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A晶型6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪，所述溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种。

一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的B晶型，由一个或多个以下特点进行表征:

i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约:9.84，11.47，12.1,8，13.57，15.28，15.76，17.68，19.84，20.23，20.41，21.38，21.59，22.06，23.31，25.59，26.27，26.74，27.01，27.39，27.84，29.46，30.26，32.19，33.43，34.97，35.65，37.75处具有特征峰以及和图7所示的X射线粉末衍射谱；

ii)差示扫描量热分析在163.9℃和165.5℃有特征吸热峰；

iii)与图12所示一致的FT-IR光谱。

一种本发明所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的B晶型的制备方法，包括以下步骤：在50℃条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪与甲醇溶剂25:1,克/升混悬，用磁力搅拌子搅拌该混悬液，转速为60-600rpm，搅拌2天后将上述混悬液过滤，用10%甲醇洗涤后，于室温下干燥即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的B晶型。