[发明专利]布他比妥的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种布他比妥的制备方法。

背景技术

布他比妥(butalbital)是巴比妥的衍生物，布他比妥为中效类巴比妥，用于失眠症的治疗，也可用于焦虑、兴奋过度等的镇静。其作用以及作用机制与异戊巴比妥类似。其化学其脂溶性高于苯巴比妥，睡眠维持时间约6h，与苯巴比妥相似。其镇静作用对镇痛有协同作用，且与镇痛剂联用已出现于国外上市药品中，如与可待因和氨基酚的复方片剂，美国药典1990年版已收载本药及其与阿斯匹林组成的复方片剂。

布他比妥能明显延长戊巴比妥钠对小鼠的睡眠时间；增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量所致睡眠的动物数；显著减少动物自主活动的次数；并有明显的量效规律性，说明其具有显著镇静作用。但在出现镇静作用之间可引起动物短暂的兴奋行为。

目前，它的合成方法主要有：

1.Volwiler,J.Am.Chem.Soc.47,2236(1925).公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，用烯丙基溴为底物合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在氢氧化钠溶液中与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向含1mol氢氧化钠的乙醇溶液中加入1mol的2-异丁基丙二酸二乙酯，然后在室温下加入1.1mol烯丙基溴，室温搅拌48h，收率仅有50%。然后在含有30%氢氧化钠的乙醇溶液中，加入尿素反应，在80-85度反应，酸化后得到粗品。粗品再通过水或者乙醇精制，收率仅有60%。该方法的缺点在于第一步所用氢氧化钠活性低，造成收率较低；另外烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应时间太长，反应收率低，成本较高。第二步与尿素反应温度太低，最终反应不充分，酸化后产品质量太差，需进行多次精制才能得到合格品。

2.Vogel A.I.,Pratical Organic Chemistry I,Longman,London,1957p.1003公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，然后与烯丙基溴反应合成了2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在乙醇钠/乙醇反应体系下与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向乙醇钠的乙醇溶液中加入2-异丁基-丙二酸二乙酯，然后滴加烯丙基溴，升温至回流至反应结束，实际收率仅有53%。然后通过精馏得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后在乙醇钠/乙醇体系中，加入尿素反应，回流反应后蒸馏乙醇，酸化后得到粗品。粗品再通过二氯甲烷/石油醚溶液精制，实际收率仅有62%。该方法的缺点在于第一步所用烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应收率低，后处理麻烦，成本较高。第二步与尿素反应不充分，酸化后产品质量差，精制工艺较复杂，因此不适合工业化生产。发明内容

本发明的目的是提供一种布他比妥的制备方法，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单。

本发明所述的布他比妥的制备方法，步骤如下：

（1）在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；

反应方程式如下：

（2）2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；

反应方程式如下：

（3）在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。

步骤（1）中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3，优选为1:1.6:1.2。

所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%，优选为12%。

步骤（1）中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度，优选为30度；反应时间为0.5-4h，优选为2h。

步骤（1）中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度，优选为30度；反应回流时间为10-30h，优选为22h。

步骤（2）中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1:1.5-2.5:1.8-3.5，优选为1:2:2.5。

步骤（2）中所述的反应温度是84-110度，优选为105度；反应时间4-6h，优选为5h。

步骤（2）中所述的盐酸浓度为10-35%，优选为18%；PH值为2-6，优选PH值为3。