[发明专利]龙脑次苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药材麦冬的一个重要活性成分龙脑次苷（右旋龙脑葡萄糖苷）的合成方法。

背景技术

龙脑次苷（右旋龙脑葡萄糖苷）是参麦注射液中的主要药材——麦冬的重要活性成分，有保护心肌细胞凋亡、促进心肌内皮细胞NO释放和抗低密度脂蛋白酶氧化等作用，发明者之前的研究也表明龙脑次苷能明显抑制缺血/再灌注（I/R）导致的心肌细胞凋亡，且有浓度依赖效应，有较强的促进NO释放的作用和较强的抗氧化效果，是麦冬中的主要心血管活性成分之一。目前已上市的参麦注射液所选取的麦冬药材产地不同，主要为浙麦冬和川麦冬，发明人经过多项研究发现龙脑次苷在浙麦冬中的含量远大于川麦冬，故该成分可以用于确定麦冬的药材基原，从而有助于评价参麦注射液的质量优劣。

早在1983年，金田宣等（金田宣等.Studies on the Components of Ophiopogon Roots(China). I[J].Yakugaku zasshi.1983,103(11):1133-1139.）首次从20kg的浙麦冬（Ophiopogon japonicus Ker-Gawler）中分得龙脑次苷300 mg，利用MS、¹H-NMR和¹³C-NMR，以及酸水解后TLC和GLC标准品对照的方法，确认龙脑次苷的绝对化学结构为：l-Borneol -α-D-glucopyranoside。

此外，有报导从菊科泽兰属植物(Motoo Tori. Sesquiterpenoids Isolated from Eupatorium glehnii.Isolation of Guaiaglehnin A,Structure Revision of Hiyodorilactone B and Genetic Comparison[J].Chem.Pharm.Bull. 2008,56(5):677—681.)和唇形科百里香属植物Thymus vulgaris L.的叶子(Junichi Kitajima.Monoterpenoids and their glycosides from the leaf of thyme[J]. Phytochemistry. 2004(65):3279–3287.)中，也分得了龙脑次苷。已报导含龙脑次苷的植物只有浙麦冬（得率300mg/20kg）, Eupatorium glehnii （得率4.5mg /4.4kg药材）和百里香叶（得率120mg/2kg），其中百里香叶的含量最高，约为浙麦冬的4倍。从植物中提取龙脑次苷，即使以含量最高的百里香叶来计算，要得到10g的龙脑次苷也需要至少200kg的药材，工作量非常大而且超出实验室的设备要求，且龙脑次苷的合成没有文献报导，故目前急需一种快速，简便，收率较高的龙脑次苷合成方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是寻找一种快速，简便的龙脑次苷合成工艺，取代高生产成本的天然植物中提取的方法。

本发明拟右旋龙脑（I）和乙酰溴-α-D-葡萄糖（II）作为原料来合成龙脑次苷，提供的技术方案包括以下两个反应步骤：

1）以惰性气体保护，在无水有机溶液中，以化合物I（(-)-Borneol，CAS:464-45-9）和化合物II（Acetobromo-α-D-glucose，CAS:572-09-8）为原料，以碳酸银为相转移催化剂进行避光反应，反应中需加入干燥剂。其中有机溶剂为二氯甲烷，甲苯，乙醚，二甲基亚砜或甲醇；化合物I和化合物II的质量比为1:0.5~8；化合物I和催化剂碳酸银的质量比为1:0.5~6；干燥剂为分子筛，无水氯化钙，无水硫酸镁或碱石灰；反应温度为0℃~60℃；反应时间为10~48h。反应液过滤后浓缩，得到反应物粗品，粗品用硅胶柱层析法分离提取后重结晶，得中间产物化合物III。

2）惰性气体保护条件下，将反应步骤1中的产物化合物III溶于无水甲醇中，加入新鲜制备的1 M甲醇钠溶液，室温反应至完全，调反应液pH值至中性中止反应，过滤，浓缩，得反应物粗品，粗品用反相硅胶柱层析法分离提取，浓缩，干燥，重结晶后得白色粉末状的化合物龙脑次苷。

本反应步骤1）优选有机溶剂为二氯甲烷，化合物I和化合物II的质量比为1:2~4；化合物I和催化剂碳酸银的质量比为1:2~4；干燥剂为分子筛；反应温度为20℃~40℃；反应时间为20~30h。

附图说明