[发明专利]制备伏立康唑晶I型的方法

说明书

本发明涉及发现了制备伏立康唑晶I型的多种新方法，包括不同溶剂重结晶法、快速旋转蒸发法以及熔融冷却法等。本发明对获得的伏立康唑晶I型进行了粉末X射线衍射分析，DSC分析与红外光谱分析，结果表明本发明制备的晶I型属高晶型纯度。使用本发明方法可以快速制备伏立康唑晶I型，具有晶型纯度高、杂质少、操作简单，更易于工业生产，具有较大的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及发现了伏立康唑（Voriconazole）晶I型的多种制备方法。

背景技术

伏立康唑（Voriconazole）是三唑类化合物，化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其结构式如下所示，

伏立康唑是由美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上研制的第二代广谱三唑类抗真菌药，主要用于治疗侵袭性曲霉病及对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染，具有良好的药代动力学特征。该药于1996年进行三期临床实验，并于2002年6月获美国FDA正式批准上市。

国际专利WO2006065726A2公开了伏立康唑的晶A型和晶B型，同时利用一些药用辅料制备了伏立康唑和辅料二者混合物的无定型态；国际专利WO2007132354A2（同族专利CA2640922A1和US2009023922A1）公开了伏立康唑的晶I型和两个樟脑磺酸盐晶A和B型，同时其实施例中公开了利用其樟脑磺酸盐制备晶I型的方法：将伏立康唑樟脑磺酸盐溶于乙酸乙酯，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。静置待分层后移除有机层，水层再次使用乙酸乙酯萃取后，合并乙酸乙酯层并用去离子水洗涤，过滤，减压去除乙酸乙酯可获得白色粉末。将该白色粉末溶解于异丙醇中后减压去除溶剂，随后再次加入异丙醇，并加热直至完全溶解，将溶液降温至0～2℃并搅拌至少1小时以上，待形成悬浊液后过滤。使用冷异丙醇洗涤滤饼后置于55～60℃干燥，最终得到白色结晶状固体。该方法涉及反复萃取、洗涤、搅拌、过滤、去除溶剂等步骤，方法较繁琐且重现性差，不利于工业生产。

同时，通过对中国专利检索发现，已有专利多数是对伏立康唑中间体或盐的制备或制剂的保护，仅有一篇涉及到晶型的制备新方法：

中国专利CN1810806中公开了岑均达发明的“用于制备伏立康唑的方法和中间体”。其发明涉及了制备伏立康唑的两个中间体的方法以及用它制备伏立康唑的方法。

中国专利CN1813751中公开了张广明；庄红艳发明的“一种伏立康唑注射剂及其制备方法”。其发明涉及了伏立康唑注射剂的制备方法。

中国专利CN1814597中公开了黄维宣；崔东冬；郭金华发明的“一种制备伏立康唑的新方法”。其发明涉及了制备伏立康唑及其盐的新方法。

中国专利CN1686136中公开了张文芳发明的“伏立康唑制剂及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑制剂及其制备方法，特征在于含有药物载体。

中国专利CN1788725中公开了张金成；张成飞发明的“注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑的冻干组合物。

中国专利CN1796385中公开了刘昆；曲峰发明的“一种制备抗真菌药伏立康唑中间体的新方法”。其发明涉及了一种三唑衍生物或其酸加成盐的制备方法。

中国专利CN1861044中公开了张广明发明的“一种伏立康唑注射剂及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑注射剂及其制备方法。

中国专利CN1847243中公开了周英发明的“一种新的伏立康唑可溶性盐的制备方法及其制剂”。其发明涉及了一种伏立康唑可溶性盐的制备方法。

中国专利CN1913887中公开了M.J.胡姆弗雷发明的“伏立康唑和抗真菌的CYP2C19抑制剂的组合”。其发明涉及了一种包含特定量和重量比例的伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂的治疗组合。