[发明专利]一种合成他氟前列素的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他氟前列素的新方法，以及新方法中涉及的中间体化合物。

背景技术

Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。

他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone为原料，经氧化，连接ω链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应连接α链，酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如Tetrahedron Letters45(2004)1527-1529

该路线先连接ω链，15位氟化后再采用常规合成PG的方法得到他氟前列素。因为ω链含15-位双氟的前列腺素产品目前仅他氟前列素一个，所以该路线在氟化步骤后的中间体仅能用于他氟前列素的生产。

发明内容

考虑到大部分PGF和PGE系列衍生物的区别在于ω链，所以本发明参考文献CollCzech Chem Comm(1997）62（8）1325,以Corey Lactone适当保护后经DIBAL还原,Wittig反应,羧基保护,Swern氧化得到一个通用中间体--化合物1,以此为原料,经数步反应得到他氟前列素（不考虑脱保护步骤，氟化为最后一步）。化合物1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物，如米索前列素，曲伏前列素，拉坦前列素等。2～4也可用于其它16-苯氧基前列素的合成。

本发明是通过以下技术方案实现的：

式2化合物：

式2化合物的制备方法：

优选地，

以化合物1为原料，碱性条件下通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链合成式2化合物，合成反应所用碱可选择丁基锂、t-BuOK、LiOH·H₂O或Et₃N/LiCl，溶剂可选择二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。

优选地，侧链和醛的摩尔比为0.8:1～2.5:1，温度为-20～80℃，反应时间1～24小时。

进一步优选，侧链和醛的摩尔比为1.2:1，温度为20～30℃。

式3化合物

式3化合物的制备方法：

式2化合物在酸性条件下脱去THP保护基得到式3化合物，酸可选用盐酸、醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。

优选地，式2化合物和酸的摩尔比例为0.1:1～0.6:1，温度为0～80℃，反应时间1～24小时。进一步优选反应温度为30℃。

式4化合物

式4化合物的制备方法：

式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，乙酰化试剂可选用乙酸酐或乙酰氯；溶剂可使用吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或乙腈。

优选地，乙酰化试剂与式3化合物的摩尔比为0.8:1～3:1，温度为-20～80℃，反应时间0.5～24小时。

式5化合物

式5化合物的制备方法：

式4化合物经过氟化反应合成式5化合物，氟化试剂可选Deoxofluor（双-（2-甲氧基乙基）胺基三氟化硫）、三氟化硫或三氟化硫吗啉；溶剂可选用二氯甲烷、氯仿或甲苯等。

优选地，氟化试剂与式4化合物的摩尔比例在1:1～40:1；温度为-20～80℃，反应时间10～20小时。

他氟前列素6的制备方法：

式5化合物通过乙酰基水解反应得到式6化合物,乙酰基水解反应溶剂使用异丙醇；碱使用金属钠与异丙醇现场生成的异丙醇钠。

优选地，金属钠与式5化合物的比例在0.8:1～10:1，温度-20～80℃，反应时间0.5～24小时。

如下述式制备他氟前列素6的方法：

以化合物1为原料，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应连接侧链合成式2化合物，式2化合物经过脱THP保护基反应得到式3化合物，式3化合物通过乙酰化反应合成式4化合物，式4化合物经过氟化反应合成式5化合物，式5化合物通过乙酰基水解反应得到他氟前列素6。