[发明专利]用于制备恩杂鲁胺中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备恩杂鲁胺（Enzalutamide）中间体的制备方法，具体涉及4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸酯（F）的制备方法。

背景技术

恩杂鲁胺（Enzalutamide）由美国Medivation公司研发，Medivation和日本安斯泰公司开发的雄性激素受体拮抗剂，化学名为4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，对治疗有转移去势耐受型前列腺癌有特殊的疗效。

现有技术用于制备恩杂鲁胺的方法主要有：

CN101333922B中用于制备此类化合物的方法，如下面的方案1所示：

此条路线以硝基甲苯衍生物为原料经氧化，酰氯胺解，还原等6步反应制备目标产物，主要有以下的缺陷：

1)最后一步反应目标产物的收率仅有25%，所以总收率非常低；

2)各中间体的纯化需要进行柱层析，延长了生产时间，增加了成本；

3)使用了毒性很大的试剂丙酮合氰化氢，对劳动保护和环境造成了极大的危害。

CN103108549A中用于制备此类化合物的方法，如下面的方案2所示：

此条路线以对溴邻氟苯甲酸为原料经5步反应制备目标产物，此条路线使用高毒性试剂碘甲烷等甲基化试剂，不利于环境保护且对生产安全带来了很大的隐患。

CN103108549A中还公开了一种制备恩杂鲁胺的方法，如下方案3所示：

方案3

此方法收率极低，造成原料浪费和生产成本的增高。

4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸酯（F）可作为制备恩杂鲁胺的关键中间体，通过甲胺化反应得到恩杂鲁胺:

专利CN101333922B报道了化合物F的结构，但未见报道其合成方法。

发明内容

本发明的目的是公开一种化合物F的制备方法，其用于制备恩杂鲁胺的中间体，以克服现有技术制备恩杂鲁胺存在的缺陷。

本发明公开的用于制备恩杂鲁胺中间体的制备方法，包括如下步骤：

将式D化合物和式E化合物在溶剂中，加热反应，反应温度为70～120℃，优选80～100℃；反应时间为10～30h，优选15～24h，反应结束后冷至室温，加入质子性溶剂，优选醇类化合物，更优选甲醇，加热至60℃至回流温度，反应0.5～1h，加入极性溶剂IPAc、IPA或H₂O中的一种以上，然后从反应产物中收集式F化合物，反应通式如下：

其中：

R₁和R₂分别为甲基，乙基或异丙基；

所述的溶剂为DMSO、DMF、IPAc、IPA或H₂O中的一种以上；

式E化合物的当量为式D化合物的1.0～3.0当量，优选1.5～2.5当量；

极性溶剂IPAc、IPA或H2O的用量与式D化合物的比为10-20mL/g；

式E化合物可采用商业化产品。

所述式D化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式C化合物加入R₂-OH中，在催化量的酸的存在下，40～100℃反应1～24小时，优选10～20小时，然后从反应产物中收集D化合物；

所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸或对甲苯磺酸；

酸的用量为式C的0.05～1.00当量，优选0.10～0.50当量，更优选0.20～0.30当量；

或者：

将式C化合物加入R₂-OH后，再加入氯化亚砜，在回流下反应1～24小时，优选10～20小时，然后从反应产物中收集D化合物；

其中，氯化亚砜的用量为式C的0.5～1.5当量，优选1.0～1.2当量；

其中R₂-OH为甲醇、乙醇或异丙醇，R₂-OH的用量与式C化合物的比为10-13mL/g；

所述式C化合物的制备方法，包括如下步骤：