[发明专利]具有抗血小板聚集活性的哌啶基取代5-羟色氨酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种5位有哌啶取代的色氨酸衍生物的制备方法和在药学上的应用。

背景技术

随着我国人口老龄化程度日益加剧,血栓性疾病的发生率不断上升,它是一种常见的心脑血管病,常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等。全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的1/4，成为严重危害人类健康和生命安全的头号杀手。

整合素是细胞膜表面重要的糖蛋白受体家族之一，其功能主要是介导多种细胞之间及细胞与细胞外基质之间的粘附。其中，整合素αIIbβ3(又称为血小板糖膜蛋白GP IIb/IIIa）是血小板表面含量最多的血小板膜受体。其识别的配体主要包括纤维结合蛋白（F n）、纤维蛋白原（F g）和假性血管性血友病因子（v WF）。血小板静息状态下，GP IIb/IIIa的亲和能力较低，当受到生理性诱导剂刺激时，血小板活化，配体与活化的GP IIb/IIIa受体特异性结合形成血小板聚集的最终共同通道。因此，阻断GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原的结合可影响血小板的聚集，是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法，在血栓形成中起着重要作用。

理论上讲，GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）更全面、彻底、有效，因此，近年来新一代的强力抗血小板制剂-血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂日益受到人们的关注。GPIIb/IIIa受体拮抗剂类药物的研究具有很重要的意义。

发明内容

本发明公开了一类具有良好抗血小板聚集活性的哌啶基取代的5-羟色氨酸衍生物（I），具体涉及一种5位有哌啶取代的色氨酸衍生物。结构式如下：

其中R₁表示H、CH₃或CH₂CH₃；

R₂表示其中R₃表示任意取代的C₁-C₁₀的烷基、任意取代的C₁-C₁₀的烷氧基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、C₁-C₁₀的羧基或任意取代的4-7元芳杂环，其中烷基或烷氧基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；苯基、苄基或芳杂环的取代基是氢、卤素、硝基、氨基、羟基或C₁-C₁₀的烷氧基；

R₂还表示其中n₁或n₂=0-10，R4表示卤素、羟基、氰基、氨基、任意取代的C₁-C₁₀的烷基或任意取代的C₁-C₁₀的烷氧基，其中取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；

R₂还表示R₅表示任意取代的C₁-C₁₀的烷基、任意取代的C₁-C₁₀的烷氧基、任意取代的苯基、任意取代的苄基，其中烷基和烷氧基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；苯基或苄基的取代基是氢、卤素、硝基、氨基、羟基或C₁-C₁₀的烷氧基；

n=0～5。

其中R₂优选表示丁酰基、丁磺酰基、苯甲酰基、吡啶-4-羰基或2-羧基乙酰基。

本发明优选的部分化合物如下：

化合物1：2-乙酰基氨基-3-[5-（哌啶-4-基氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物2：2-丙酰基氨基-3-[5-（哌啶-4-基氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物3：2-丁酰基氨基-3-[5-（哌啶-4-基氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物4：2-苯甲酰基-3-[5-（哌啶-4-基氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物5：2-（甲基-1-磺酰氨基-3-[5-哌啶-4-基氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物6：2-（丁基-1-磺酰氨基-3-[5-哌啶-4-基氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物7：2-丁酰基氨基-3-[5-（哌啶-4-基甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸

化合物8：2-苯甲酰基-3-[5-（哌啶-4-基甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸