[发明专利]氯卡色林衍生物及其盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种减肥药物的活性药物成分合成。

背景技术

氯卡色林（Lorcaserin，商品名Belviq）是美国FDA13年来首次批准的一种新型减肥药，2012年6月27日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准了Arena制药公司的新减肥药lorcaserin（盐酸氯卡色林）上市。该药获准用于成人体质指数（BMI）≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症）。其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比，本品的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织，而不像其他两个药物那样对全身的5-羟色胺受体均有作用，因此不会导致映激动心脏附近的5-羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生。

氯卡色林（结构如所示式Ⅰ），化学名称：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓（英文名为：(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahy-dro-1H-benzo[d]azepine）；相对分子质量为195.69；CAS登记号为616202-92-7。

专利申请WO12008070111公开了一种氯卡色林的制备方法，该制备方法以4-氯苯乙酸为起始原料，经过取代、还原、以及环化反应得到消旋的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓及其中间体，然后再以L-酒石酸为拆分剂，通过拆分得到光学纯的氯卡色林。

申请号为CN200780045133.9的中国专利申请公开了一种(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓及其中间体的制备方法，该制备方法是以以4-氯苯乙酸为起始原料，经过取代、还原、以及环化反应得到消旋的氯卡色林，然后再以L-酒石酸为拆分剂，通过拆分，成盐得到光学纯的氯卡色林盐酸盐。其中拆分的产率仅为27.1%，并且其拆分操作步骤较繁琐，溶剂为混合溶剂，需要二添加溶剂，并需要两次分阶段降温。

发明内容

本发明提供了一种氯卡色林衍生物及其盐的合成方法，该合成方法操作简单，并且拆分产率高。

一种氯卡色林衍生物的合成方法，包括：在光学拆分剂的作用下，对式（Ⅱ）所示的化合物进行拆分，再经过后处理得到所述的氯卡色林衍生物；

所述的氯卡色林衍生物的结构如式（Ⅲ）所示：

式（Ⅱ）～（Ⅲ）中，R¹为H、C₁～C₄烷基、卤素、甲氧基或者硝基，优选为氯；

R²为H、C₁～C₄烷基、甲氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、取代或者未取代的苄基，优选为氢；

所述苄基上的取代基选自C₁～C₄烷基、-OH、-OR⁵、卤素、4-硝基、4-胺基或4-三氟甲基，所述R⁵为C₁～C₄烷基；

所述的光学拆分剂选自D-（+）-二乙酰酒石酸或式（Ⅳ）所示的化合物及其水合物中的一种；

式（Ⅳ）中，R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或甲氧基。

本发明人出人意料的发现，将CN200780045133.9所使用的D-（+）-酒石酸替换为二酰基取代的酒石酸后，大大提高了拆分的收率，并且通过一锅法投料就能得到光学纯的氯卡色林衍生物，操作简单。

作为优选，所述的光学拆分剂为D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二乙酰酒石酸或其一水合物。采用这几个光学拆分剂的时候，拆分的产率高。

所述的光学拆分剂与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.2～3.0：1，作为优选，所述的光学拆分剂与式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为0.5～1.5：1。