[发明专利]持续释放制剂

说明书

本申请是申请日为2005年4月25日，申请号为200580012459.2，发明名称为“持续释放制剂”的发明专利的分案申请。

本申请要求2004年4月23日提交的美国临时申请序列号60/565,247的优先权。

发明领域

本发明广泛涉及持续释放制剂领域。更具体地，本发明描述涉及用纯化的没食子酸酯对蛋白和/或肽进行制剂化的组合物和方法。在一个实例中，没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖(PentaGalloylGlucose，PGG)，其中没食子酸也称作3，4，5三羟基苯甲酸，在另一实例中，没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。

背景

为了实现蛋白或肽的体内连续送递，需要持续释放或持续送递制剂来避免重复施用的需要。持续药物送递的一种方法是通过微胶囊包封，其中活性成分包封在聚合物膜中以产生微粒。

已经证明可以将生物活性或药学活性剂包封在生物相容性、生物可降解的壁形成材料如聚合物中，以提供持续或延迟的释放。在这些方法中，试剂或药物典型地是用搅拌器、振荡器或其它动力学混合技术溶解、分散或乳化在一种或多种含有壁形成材料的溶剂中。然后除去溶剂，导致形成包封试剂或药物的微粒。然后可以将这些微粒施用于患者。

目前已经确立了作为肠胃外药物送递系统的载体的生物相容性和/或生物可降解的聚合物的重要性。要施用的含有活性剂的生物相容性、生物可降解的和相对惰性的物质如聚(丙交酯)(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球或膜通常利用持续释放装置(综述参见M.Chasin，Biodegradable polymers for controlled drug delivery.In：J.O.Hollinger Editor，Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers CRC，Boca Raton，FL(1995)，pp.1-15；T.Hayashi，Biodegradable polymers for biomedical uses.Prog.Polym.Sci.194(1994)，pp.663-700；和Harjit Tamber，Johansen，HansP.Merkle and Bruno Gander，Formulation aspects of biodegradable polymeric microspheres for antigen delivery Advanced Drug Delivery Reviews，Volume57，Issue3，10January2005，Pages357-376)。

但是，设计活性剂的送递系统仍然存在很多挑战。所述送递系统的基本要求是使用的材料是肠胃外应用可接受的。如上文所提到的，需要使用的材料对于意欲重复施用的制剂是生物可降解的。另一个通常需要的质量是生物相容性：材料应该是耐受良好的，生物降解应该产生无害的化合物，这些化合物可以从身体除去或整合到中间代谢中。通常用于制造肠胃外制剂的材料是有限的，并且对于肠胃外蛋白制剂仍然是短缺的。

另一个需要的特性是释放包封的活性剂的足够良好的控制。通常重要的是在足够获得需要的效果并且避免过量浓度的有效时间窗内维持活性剂的浓度，所述过量浓度可能导致副作用或不适当的结果。用单片微粒作为施用后第一天内释放的活性剂的级份达到需要的释放动力学通常是困难的，通常取决于药物的加载水平。

持续送递技术的另一个需要的特征，特别是当应用于大分子送递时，是在制造过程中维持活性剂的完整性。这通常是一个困难的挑战，因为大多数蛋白和肽药物的生物活性依赖于三维构象，该构象很容易被破坏。例如，用于制造控释肠胃外制剂的大多数聚合物在水中不溶解，因此蛋白或肽在包封步骤中暴露于有机溶解。与制造控释制剂相关的、可能破坏任何特定活性剂的完整性的其它不利胁迫是用于在连续相中形成聚合物液滴的高剪切力、暴露于聚合反应、高温和不利的低或高pH值。

持续释放形式的另一个需要的特性是在释放过程中，在微粒内保持活性剂，特别是蛋白或肽的完整性。根据选择的释放持续时间，该阶段可以是几天到几个月。对于由PLGA形成的常规聚合物基质系统，在聚合物的生物降解过程中形成的酸性微环境可能在体外和体内温育过程中降解掺入其中的活性剂。