[发明专利]14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3），以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎是乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）引起的、以肝脏病变为主并引起多器官损害的一种传染性疾病。乙型肝炎病毒感染是全球性感染性疾病，全世界约有3.6亿慢性感染者，每年因HBV感染导致约60万人死亡。中国属于乙型病毒性肝炎的高流行区，据2006年乙肝血清流行病学数据表明，我国乙肝病毒表面抗原携带率7.18%，即乙肝病毒表面抗原携带者0.93亿。目前临床使用的抗HBV药物主要为乙型肝炎疫苗、免疫调节剂、核苷类药物。

乙型肝炎疫苗作为一种特殊的药物，是预防乙型肝炎感染的最重要手段，在防止HBV感染过程中起到了很重要的作用，但是疫苗对已经感染者无效。临床上用于治疗慢性乙肝药物主要有免疫调节剂和核苷类药物。免疫调节剂有干扰素（IFN-α和聚乙二醇（PEG）IFN-α）等，会引起流感样症状、抑郁、中性粒细胞减少、血小板减少等不良反应。核苷类药物主要有拉米夫定（lamivudine，3-TC）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）、恩替卡韦（entecavir,ETV）、替比夫定（telbivudine,LdT），泰诺福韦（tenofovir,TDF）等。核苷类药物具有抗HBV作用强，患者耐受性良好等优点，但是停药后易复发，引起病情恶化，甚至发生肝脏失常，长期治疗易产生耐药性。因此，寻找结构新颖、新的作用机制的非核苷类药物已经成为研究热点。天然药物资源丰富，从中寻找抗HBV有效成分，或以其为先导物进行结构修饰，开发活性更强的抗HBV药物，对新药研究与开发具有重要意义。

穿心莲内酯是爵床科穿心莲属（Andrographis）植物穿心莲（Andrographis panicuata）主要成分，有抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、镇痛等功效[江苏新医学院，中药大辞典，上海科学技术出版社，1995，1728-1729]。对穿心莲内酯进行修饰得到的衍生物：亚硫酸钠穿心莲内酯具有抗菌消炎活性；19-羧基穿心莲内酯衍生物（a）具有抗肿瘤活性[薛晓雯CN102964320A]；合成转化的异穿心莲内酯衍生物（b）具有调脂活性[黄文龙CN102127062A]；穿心莲内酯无机酸、有机酸盐有抗冠状病毒活性[左建平CN1454592A]；C-11、C-12双键加成衍生物具有抗HIV活性[黄文龙CN101829110A]；衍生物3,19-O-二乙酰基-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（c）、3,19-O-二（丁二酸单酰）-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（d）有解热消炎作用。

此前报道，对14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯C-3，C-15，C-19修饰得到衍生物（通式e），对HBsAg、HBV DNA有抑制作用，选择指数（SI）小于8；鸭乙肝病毒模型测试表明该衍生物具有抗鸭乙肝病毒作用，然而其结构与本申请所要求衍生物完全不同[戴桂馥,WO2013/004171A1]。

目前，没有本发明提供的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有所要求衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。

发明内容

本发明旨在提供一种新的具有药用价值的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I），其中含有治疗乙型肝炎有效量的化合物14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）及药用载体或赋形剂的用于治疗乙型肝炎药物组合物，其制备方法，该化合物或其药物组合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

具结构式（I）所示的的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3）

药物组合物，含有权利要求1所述的通式（I）的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3）及可药用载体和/或赋形剂。