[发明专利]2-[1-(1，2，4-三唑-1-基)丁基-2-亚甲氨氧基]乙酰肼及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类化合物的应用，具体是2-[1-(1，2，4-三唑-1-基)丁基-2-亚甲氨氧基]乙酰肼在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

背景技术

流感病毒表面有两种糖蛋白：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。由于NA在流感病毒的变异过程中具有相对保守性，使其成为设计、合成抗流感药物非常好的靶标。NA可催化裂解宿主细胞表面糖蛋白末端的N-乙酰氨基神经氨酸酶，释放出成熟的流感病毒体，并阻止新病毒体的聚集。此外，NA通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。因此，NA抑制剂可通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性。

人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人类疾病。流感病毒一般可分为A型、B型和C型，其中A型即通常所说的禽流感，对人及多种动物有致病力。A型流感病毒的抗原变异性最强，常根据HA和NA抗原性的不同将其分为16个HA亚型（H₁～H₁₆）和9个NA亚型（N₁～N₉）。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有：H₅N₁、H₇N₁、H₇N₂、H₇N₃、H₇N₇、H₉N₂、H₇N₉和H₁₀N₈亚型。其中，高致病性H₅N₁亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类，2003年7月之后，H₅N₁禽流感疫情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H₇N₇型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染H₁N₁型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型H₁N₁流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感。经过基因序列分析，H₁N₁型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H₇N₉禽流感病例，截止2013年12月26日，世界卫生组织公布的H₇N₉禽流感确诊148人，死亡43人，该疫情造成经济损失达65亿美元左右。

随着流感病毒的加速变异及不同亚型病毒在物种间重组概率的增加，流感作为世界范围的季节性流行性传染疾病，对人类健康的威胁正日益增加和严峻。神经氨酸酶（NA）抑制剂是抗A型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶（NA）抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但研究已发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒药。中国专利描述了噻嗪类和鱼藤环丙酰胺作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用：（1）4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪盐的制备方法与医药用途，中国发明专利，ZL200910043678.7，2010.8.18授权；（2）4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用，中国发明专利，ZL201010225483.7，2012.3.14授权；（3）4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用，2011.3.30申请，ZL201110077574.5，2013.2.27授权；（4）鱼藤环丙酰胺及其制备方法与应用，2011.8.9申请，ZL201110226848.2，2013.3.20授权。

中国发明专利[CN103113316A，2013.5.22公开]描述了2-[1-(1，2，4-三唑-1-基)丁基-2-亚甲氨氧基]乙酰肼具有较好的杀菌活性。