[发明专利]光学纯的苄基‑4‑氯苯基的C‑糖苷衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或其药用可接受的盐，制备这些化合物及其中间体的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本发明的光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或其药用可接受的盐作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂在制备治疗和/或预防各种糖尿病(包括胰岛素依赖型的糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病)或各种糖尿病相关疾病(包括胰岛素抗性疾病和肥胖)的药物中的应用。 

背景技术

全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善II型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。 

在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-萄萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。SGLT-2是仅在近端小管的S1段特异表达的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份，占重吸收作用的90％，SGLT-2以钠-葡萄糖1∶1的比率进行转运，SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收，使糖份从尿中大量排出。而SGLT-1主要在远曲小管表达，占重吸收作用的10％，SGLT-1以钠-葡萄糖2∶1的比率转运。另外在肠道和其他组织中也发现了SGLT-1。这些转运体通过Na+/ATP酶泵发挥作用，并且通过葡萄糖转运体2(GLUT2)转移回血液中。这表明最有可能发展成药物作用靶点的是SGLT-2转运体，一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是它仅表达于肾脏。在对家族型肾病尿糖的研究，也证实了该途径的可行性。家族性肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖(约10-120g/天)，但患者一般状况良好，没有发现对健康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT-2转运体基因突变所致，这 表明选择性地对SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外不会产生不良后果。已有证据表明SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能新或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。 

SGLT-2抑制剂通过作用于SGLT-2转运体抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理学，但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，会引起净能量的不足，促进体重下降并间接改善肥胖症状。研究发现这些药物和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更低，并有潜在降低体重的作用。该类药物不依赖于β-细胞的功能和胰岛素抵抗，故SGLT-2抑制剂在对一般的糖尿病病人有效的情况下，同时对双胍类、DPP-4抑制剂类药物治疗失败的糖尿病患者也有很好的疗效。因此，此类药物将来也可以和双胍类、DPP-4抑制剂类等降糖药联合应用。 

其中，WO0127128，US2005209166等专利文献公开了一系列作为SGLT-2抑制剂的化合物。 

本申请人也在专利WO2013/000275A1公开了一系列C-糖苷类SGLT-2抑制剂化合物，其中化合物4对SGLT-2有较好的抑制作用和较好的选择性，其结构式为

该化合物为立体异构体的混合物，其具有不对称中心，存在多个光学异构体。考虑到现有技术中很多手性混合物药物存在易产生未知的毒副作用、降低药效和质量控制困难等潜在问题，会大大增加研发风险，而光学纯的立体异构体相对于手性混合物具有更安全、产生毒副作用的概率较低、稳定性更好和质量控制更容易的优点，且光学纯的立体异构体还具有在药效学、药代动力学和毒理学方面的潜在改善的特性，因此，开发对SGLT-2具有高选择性、起效快、高效、安全、且稳定性好的单一立体异构体，对后续的药物研发和上市后药物生产中的质量控制具有重要意义。