[发明专利]阿托莫西汀溶液

说明书

本发明涉及阿托莫西汀的口服水溶液的形式的药物组合物，其中显著降低了阿托莫西汀的强烈的苦味。该药物组合物特别用于给药至正在用阿托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的儿童和青少年。

在本发明中阿托莫西汀表示阿托莫西汀本身，其为(-)-N-甲基-3-苯基-3-(邻-甲苯氧基)丙胺，或其药物上可接受的盐。在本发明中具体的盐为阿托莫西汀盐酸盐。

Gehlert等((1993)NeuroscienceLetters157:203-206)讨论了阿托莫西汀作为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性。如美国专利5,658,590中所公开的，阿托莫西汀可以用于治疗儿童、青少年和成人的ADHD。EliLillyandCompany目前以名称Strattera^?销售不同剂量强度的胶囊的形式的阿托莫西汀盐酸盐用于此目的。

目前可得的阿托莫西汀盐酸盐固体剂型(其为胶囊)对于治疗目的是可接受的。然而，该固体剂型和阿托莫西汀的强烈的苦味在患者中强加了严重的依从性(compliant)问题，所述患者不能或不愿服用该化合物的目前的固体剂型。通常，该固体剂型对于幼儿和老年患者吞咽是困难的。强烈的苦味使给药(尤其对于年轻患者)甚至更困难。尽管存在许多抑制药物的某种不期望的味道的方法，但是由于不同药物的独特特性，没有能够解决该问题的通用制剂。

目前，没有对于阿托莫西汀的味道掩蔽口服溶液制剂的已报道的发展。Boehm等在US2005/0152974中提供了对于多种阿托莫西汀制剂，例如蜡、按压涂层（press-coat）、喷撒剂（sprinkle）、咀嚼片、控释和液体剂量制剂的广泛覆盖。在本专利申请中公开的液体剂量制剂是悬浮液，而不是均匀溶液。存在对开发阿托莫西汀的可口的溶液剂型，以降低或消除其强烈的苦味，并且避免吞咽固体剂型如片剂和胶囊的困难的需要。

使用甜味剂和调味剂以提高药物味道的技术是用于味道掩蔽的最广泛使用的方法之一，尤其在儿科制剂如咀嚼片和液体制剂的情况下。然而，该方法对于高度苦味和高度水溶性药物不是非常成功。参见例如Approachesoftastemasking，Vishani等，InternationalJournalofPharmacyandIntegratedLifeSciences,2013年4月,第1(5)卷,第48-61页。阿托莫西汀是公知的高度苦味和高度水溶性药物。此外，阿托莫西汀具有长时间的苦味。因此，预期制备阿托莫西汀的可接受的可口的溶液剂型阿托莫西汀是非常具有挑战性的。

然而，本发明令人惊讶地提供了口服阿托莫西汀水溶液的药物组合物。该阿托莫西汀水溶液提供了在儿科和儿童群体中尤其有用的依从性剂型。

本发明提供了包含阿托莫西汀和水的口服水溶液的药物组合物。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水和调味剂的口服水溶液的药物组合物。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水、调味剂和甜味剂的口服水溶液的药物组合物。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水、调味剂和甜味剂的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为2.0至6.0。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水、调味剂，即F-9999PFCArtificialRaspberryCAFlavor和甜味剂的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为2.0至6.0。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水、F-9999PFCArtificialRaspberryCAFlavor和甜味剂的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为2.0至6.0，并且F-9999PFCArtificialRaspberryCAFlavor的浓度为1.0至30mg/mL。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖醇、木糖醇、F-9999PFCArtificialRaspberryCAFlavor和三氯蔗糖的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为3.0至5.0。

本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖醇、木糖醇、F-9999PFCArtificialRaspberryCAFlavor和三氯蔗糖的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的更优选pH为3.7至4.3。