[发明专利]基于光化学稳定的银配合物、氯己定和阳离子表面活性剂的药物组合物

说明书

本发明一般涉及可用作抗微生物剂、抗病毒剂或抗真菌剂的式(I)和(II)的光化学稳定的银配合物和含有它们的组合物。

背景技术

使用局部抗微生物剂进行伤口护理在二十世纪六十年代被广泛接收，那时发现用硝酸银处理烧伤使由脓毒血症导致的死亡数量从60％降低至28％。

杀菌剂磺胺嘧啶银(SSD)与感染的额外降低相关联，最终使其在一般伤口护理中有一席之地。磺胺嘧啶银显示改善的结果和降低的感染率。

杀菌剂与抗生素的差异在于它们具有广谱的活性并且可有效针对许多类型的生物，包括好氧和厌氧细菌、酵母、真菌和霉菌。

在医学文献中广泛记载了针对抗生素的细菌耐药性。然而，最近才研究了针对杀菌剂的耐药性。一些作者比较了表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)发展出针对各种抗生素和杀菌剂的耐药性的能力。结果表明，细菌对抗生素米诺环素和利福平发展出耐药性，然而没有观察到对氯己定、磺胺嘧啶银和聚六亚甲基双胍有耐药性的证据。

银已被用作抗微生物剂数千年。银的活性主要在于其离子形式，从而银离子(Ag⁺)一般根据其结合位点发挥不同的抗微生物效果。例如，当在细菌细胞壁出现结合时，发生破裂。当结合到参与生物体呼吸和营养的蛋白质时，银可阻断这些过程并最终消除细菌。当结合DNA时，银可影响生物体的复制和分裂。银离子是一种低毒性的有效抗微生物剂，这尤其在治疗烧伤中是重要的，其中短暂菌血症是常见的并且对其快速控制是必要的。已经证明单价Ag⁺离子显示出相当广谱的杀菌活性。

单质银和银盐显示出明显较低的针对微生物的效果。如前所述，银盐溶液，如硝酸银用于清洗伤口。然而，这种应用需要大量的物质以实现所需的效果。磺胺嘧啶银(SSD)乳膏使得使用低得多的量有效，并且它们通过在与伤口渗出液接触时排出银离子来发挥作用。然而，银离子可能被迅速中和，从而需要每天，或者甚至更频繁地施用SSD。向伤口释放的银的量并不总是明确界定的并且可能成为健康组织中的毒性的问题。因此基于Ag⁺的制剂以药物制剂的形式施用，特别是对于局部使用，以及以消毒剂制剂的形式施用，例如每天施用于物体表面等。然而，大多数基于银盐，例如磺胺嘧啶银的制剂存在光化学不稳定，以及尤其是低水溶性的问题。同样出于这些原因，胶体银纳米颗粒已经成为越来越多兴趣的焦点，并且正预示成为治疗目的的出色候选物。术语“胶体”是指包含具有并不相溶并因此保持不溶的超细颗粒的介质的物质，一般是悬浮液，取决于例如所选介质的形式和密度。银离子颗粒带电荷以激活银的杀菌活性，同时使颗粒在去离子水介质中保持悬浮。然而，这类胶体制剂是光化学不稳定的，以至于暴露于可见光可导致Ag⁺光还原成Ag°，结果抗微生物作用衰竭。从金属银(Ag°)产生Ag⁺离子受到Ag°至Ag⁺(E1/2＝+0.80V对比正常氢电极，25℃下)的高氧化电势的限制，这表明银氧化的平衡常数在1.2x10^-6的量级，表示1M的Ag°(107.8g)在平衡时仅可产生1x10^-4g的Ag⁺。

考虑到Ag⁺针对超过600种不同类型的细菌、真菌和病毒有活性，寻找新的且在稳定性上优越的基于银的抗微生物剂仍然是待解决的技术问题。

发明内容

在第一个方面，本发明涉及通式(I)的阴离子单价银配合物，并涉及通式(II)的阳离子银配合物：

Ag⁺---[L₁^-M⁺](I)

Ag⁺---[L₂H⁺]⁺Y^-(II)

其中：

在式I中：

[L₁^-M⁺]是下式的任选取代的部分：

其中：