[发明专利]具有抗癌活性的7‑α‑[9‑(4，4，5，5，5‑五氟戊基亚硫酰基)壬基]‑雌甾‑1，3，5(10)‑三烯‑3，17β‑二醇的酯类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及到通式A化合物的制备方法，具体来说，涉及到7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1，3，5(10) -三烯-3，17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法。

背景技术

7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1，3，5(10)- 三烯-3，17β-二醇，别名氟维司群(Fulvestrant)，通式如下式B所示，是一类新型的雌激素受体阻断剂，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。

乳腺癌的最大特点在于它的发生与发展，与体内雌激素水平及其代谢有关。研究表明，在许多乳腺癌患者的肿瘤细胞上均发现有雌激素受体(ER)，且肿瘤生长受到雌激素的刺激，因此降低雌激素的浓度，或阻断雌激素与其受体的结合，可抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，是目前治疗乳腺癌的主要方法之一。氟维司群可与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似；其还可阻滞受体，抑制雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低ER浓度而损害肿瘤细胞。氟维司群可下调人体乳腺癌细胞中的ER 蛋白，将ER下调在肿瘤细胞内，使肿瘤的生长最小化。由于本品不改变已存在的肿瘤ER状态，不影响新的ER产生，因此肿瘤继续被“程序化”为ER阳性，这样本品持续发生治疗作用。其最大的优点在于没有一般抗雌激素类药物的部分激动作用和雌激素样活性。

现今许多商品化的氟维司群制剂，是采用油为赋形剂的，这主要是考虑一下两方面原因。一方面，氟维司群的稳定性较差，是一个容易降解的药物，其一般在-20℃下保存，常温下不宜太久，否则会影响其纯度。其降解机理暂不清楚，一般认为影响其稳定性的主要原因在于其C-3位、C-17 位的-OH的存在。同时3-、17-位的-OH的存在，增加了药物的极性，增加了药物对胃肠道的刺激，只能做成注射剂。

另一方面，与其他甾族化合物一样，氟维司群具有难以配制的某些物理性质，是一个特别亲脂的分子，水溶性极小，大约10ng/mL。US5183514、 CN1394141A中给出了其溶解度(mg/mL，25℃)(水0.001、花生油0.45、芝麻油0.58、蓖麻油20、Migloyl 810 3.06、Migloyl 812 2.72、油酸乙酯1.25、苯甲酸苄酯6.15、肉豆蔻酸异丙酯0.80、Span 85 3.79、乙醇>200、苯甲醇 >200)。可见，即使在溶解度最大的蓖麻油中，也不可能使氟维司群的浓度达到临床给药要求。因此许多上市的氟维司群制剂不但使用油作为溶剂，并且在其中添加了其他的赋形剂增溶，如乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲醇等。这样可以制备成可肌肉注射的、含量不低于45mg/mL的注射剂，且有效血浆浓度(2.5ng/mL)可维持2周。但这些溶剂的加入，增加了制剂中药物沉淀析出的风险，同时会引起注射部位的刺激作用。

可见，如何在保证抑制癌细胞效果的同时，对氟维司群进行结构上的改进，尤其是C-3位和C-17位上-OH的改造，使其降低对人体的刺激性，并且提高亲脂性，从而更易于制成可用于人体的制剂，是现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

因此，本发明的目的在于，对氟维司群结构中C-3位和C-17位上的-OH 进行改进，使其酯化成C-17位含碳原子个数为2至22的酯类(含羧基上C) 化合物，C-3位含碳原子个数为2至4的酯类(含羧基上C)化合物，以增加药物的稳定性和在亲脂性溶剂中的溶解度。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

本发明提供了一种如下式A所示的化合物，

其中：

取代基R′选自H、碳原子个数为2至4的烷酰基和烯酰基，

取代基R选自H、碳原子个数为2至22的烷酰基和烯酰基。

优选地，

取代基R′为H，且取代基R选自碳原子个数为11至22的烷酰基和烯酰基；

优选地，

所述取代基R选自碳原子个数为11至22的烷酰基，优选为十一烷酰基、十六烷酰基、二十二烷酰基或2-[(3′，3′)-二甲基-1′-甲基]丁基-5- 甲基-(7，7)-二甲基-辛烷酰基。

优选地，

所述取代基R选自含有1至6个碳碳双键、碳原子个数为11至22的烯酰基，其中，所述碳碳双键既可以分布在主链上，也可以分布在支链上；

优选地，