[发明专利]生物分子测量装置

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物分子测量装置。

背景技术

近年来，利用了半导体技术的生物分子测量装置正在被关注。在下述专利文献1中，记载了通过使用半导体技术制成的pH传感器阵列低成本、高速地决定脱氧核糖核酸(DNA)的碱基序列的DNA定序器。半导体传感器根据电信号的强弱对成为对象的生物物质的反应进行定量，因此不需要目前那样的昂贵的荧光试剂，在成本方面是有利的。另外，能够通过半导体的微细加工技术集成超过数百万到10亿个传感器，能够使各传感器并行动作来执行测定，因此测定的吞吐量也容易提高。

作为在生物分子测量装置的领域中特别经常使用的半导体传感器，有离子敏场效应晶体管(Ion Sensitive Field Effect Transistor：ISFET)。将在后面详细说明，ISFET是指测定在离子感应膜上感应的界面电位的器件。因此，如果在器件中存在由测定对象的离子产生的电荷以外的电荷，则成为测定误差的因素。但是，在半导体工艺中，在器件制造时执行等离子体加工、离子注入，因此存在容易在器件中积蓄电荷的问题。与该问题相关联，在下述非专利文献1中，特别记载了在离子感应膜、保护膜、电极的界面、浮动电极、栅极氧化膜积蓄电荷。在下述非专利文献2中，记载了由于这样的电荷积蓄，ISFET的阈值偏移±10V左右。

另外，还已知在ISFET中存在被称为漂移的在测定中特性变化的问题。漂移是指在测定中离子感应膜与试剂溶液产生化学反应等，电荷被离子感应膜捕获所产生的现象。漂移量很大地依存于器件的制造方法、构造，但在非专利文献3中记载了晶体管的阈值大致以10mV/小时左右的比例进行变化。

以上所述那样的因捕获电荷造成的晶体管的阈值的偏移、漂移成为测定误差的因素，因此需要减轻。作为去除捕获电荷的现有技术，在下述专利文献1中记载了通过照射紫外线向电荷赋予能量而将电荷提取到器件外部的方法。在非专利文献4中记载了紫外线的照射例如需要10小时等长时间。作为去除捕获电荷的其他方法，在非专利文献1中记载了通过注入热电子而能够降低因捕获电荷造成的阈值变化的情况。

在生物分子测量中利用ISFET时的其他课题在于ISFET还根据因试剂溶液的更换造成的离子浓度的变化而输出信号。即，对于因测定对象的离子的浓度变化产生的信号，重叠因更换溶液而产生的信号、即所谓的背景。例如，关于使用Ta₂0₅作为离子感应膜的ISFET，氢离子的选择性和灵敏度高，首先广泛使用上述专利文献1的pH传感器阵列，但在非专利文献5中记载了还与液体中的氯化钾离子反应而输出信号。

为了从重叠了背景的信号中只得到目标信号，需要进行推定背景，并从得到的信号中将背景减去的处理。在下述专利文献2中表示了对没有加入生物分子的反应槽的ISFET的信号值进行计算处理来推定背景的方法。在如上述的半导体DNA定序器那样使用100万到10亿以上的ISFET执行并行测定的情况下，需要对全部的反应槽的测定数据执行上述的背景处理，背景处理使分析时间增大。这意味着得到测定结果为止的时间变长，因此应该极力缩短背景处理所需要的时间。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2010-513869号公报

专利文献2：美国专利申请公开2012/0172241号说明书

非专利文献

非专利文献1：Georgiou,et.al,Electronics Lett.Oct.2009

非专利文献2：Liu,et.al,IEEE Trans.Elec.Dev,Dec,2011

非专利文献3：Hammond,et.al,IEEE Sensors,Dec.2004

非专利文献4：Milgrew,et.Al,IEEE Elec.Dev.,Apr.2008

非专利文献5：Kerkhof,et.al,Sensors and Actuators B,1994

发明内容

发明要解决的问题

专利文献1、非专利文献4所记载的通过照射紫外线去除捕获电荷的方法如上述那样需要进行长时间的照射，因此存在使测定时间增大的问题。在非专利文献1中，关于降低捕获电荷的影响的方法，研究了向单体ISFET注入热电子。但是，在将多个ISFET配置为阵列状的生物试样测定装置中，关于适合的方法并没有任何研究。另外，热电子注入还存在只向提高阈值一侧起作用的问题。