[发明专利]5-氨基水杨酸胶囊制剂

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及一种剂型，其为含有一个或多个作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐的片剂的胶囊，并且所述一个或多个片剂中的每个都是肠溶包衣的。为了获得处理的益处，可以应用简单包囊化。出乎意料地发现具有相对低水分含量的胶囊壳得到了一种剂型，在该剂型贮存期间其抑制该胶囊壳内含有的肠溶包衣片内降解物的形成。

相关背景技术

使用5-氨基水杨酸(美沙拉嗪，美沙拉明或5-ASA)用于治疗结肠的溃疡性结肠炎或克隆病是熟知的。美国专利号5,541,170和5,541,171描述了活性物比如5-氨基水杨酸的剂型，其被肠溶包衣以促进所述活性成分向结肠的递送。更特别地，举例说明了具有明胶胶囊壳的含5-氨基水杨酸的胶囊剂型，其具有应用于所述胶囊壳的EUDRAGITS100包衣。美国专利No.6,893,662描述了具有内部和外部聚丙烯酸酯包衣的活性物比如5-氨基水杨酸的剂型。这些参考文献中没有一篇公开了在胶囊中的5-氨基水杨酸的肠溶包衣片。

已知用还原糖比如乳糖配制的5-氨基水杨酸剂型会进行降解，特别是当使用水性湿法制粒技术制备或处于高湿度时。该降解将产生分解产物(5-[2-甲酰基-5-(羟甲基-1H-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸(本文称为降解物B或degB)，其可限制贮存期限且降低产品性能。已经令人惊奇地发现包囊肠溶性包衣片剂可以增强稳定性。美国专利申请公开号2010/0210605教导了可以通过将剂型提供在含有预定量的干燥剂的试剂盒中减少这种降解。虽然已知使用低水分羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊用于亲水性活性物的胶囊填充(参见HPMCCapsules:NewGenerationDrugDeliveryTechnology,Vol.2,No.2,March/April2002)，但是几乎没有预期到胶囊的含水量对于其中含有5-氨基水杨酸的肠溶包衣片的稳定性有明显的影响。

附图简述

图1为对于利用HPMC胶囊壳的剂型、利用明胶胶囊壳的剂型和没有包含在胶囊壳中的肠溶包衣片剂，在40℃/75％相对湿度(即，ICH加速条件)下17周贮存期后降解物B水平的图。

图2为根据实施例1的HPMC胶囊剂型在各种条件下的连续溶出曲线图。

图3为根据实施例1的HPMC胶囊剂型在40℃/75％相对湿度下的连续溶出曲线图。

发明简述

本发明的剂型包括(a)胶囊壳；和(b)在所述胶囊壳之内的至少一个片剂，所述至少一个片剂含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣。

本发明的剂型也可包括(a)胶囊壳，在60％的相对湿度和25℃的温度下所述胶囊壳中具有少于约10％重量的水含量；和(b)在所述胶囊壳之内的至少一个片剂，所述至少一个片剂含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣。

根据本发明，一个或多个片剂含有总共约50mg至约1,800mg的5-氨基水杨酸。在本发明的某个实施方案中，胶囊壳包括HPMC。在一些实施方案中，肠溶衣包括单个肠溶衣或多个肠溶衣。在优选的实施方案中，肠溶衣包括第一聚丙烯酸共聚物肠溶衣的内层和不同于内层的第二聚丙烯酸共聚物肠溶衣的外层。可选地，在优选的实施方案中，肠溶衣的内层为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，并且肠溶衣的外层为聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1。外层应用到内层上。

在一些实施方案中，肠溶衣含有氧化铁，肠溶衣提供活性成分向人类结肠的递送，或者肠溶衣包括选自下述的材料：膜包衣、纤维素衍生物、纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、蜡或类似蜡物质(比如巴西棕榈蜡)、脂肪醇、氢化植物油、玉米醇溶蛋白、虫胶、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸钠、糊精、欧车前壳(psylliumhusk)粉末、聚甲基丙烯酸酯、阴离子聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1邻苯二甲酸乙酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素(celluloseacetatetrimelliate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、六羟基邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1、及其组合。

本发明还涉及试剂盒，包括本发明的剂型和预定量的干燥剂。