[发明专利]BMP-6抗体

说明书

本发明涉及结合至人BMP‑6的抗体或其抗原结合片段、包含此类抗体或其抗原结合片段的组合物，和使用它们治疗慢性疾病的贫血的方法。

本发明涉及医药领域。更具体而言，本发明涉及结合人BMP-6且可用于治疗慢性疾病的贫血(ACD)诸如癌症的贫血或慢性肾病的贫血(CKD)的抗体或其抗原结合片段。

BMP-6是骨形态发生蛋白(BMP)家族的成员；在BMP家族中存在多于20个成员。BMP家族成员是起始SMAD途径中的信号传导从而导致细胞中的转录调节的配体。BMP-6敲除小鼠被报导为活的且可育的，并且显示正常骨和软骨发育，而密切相关的BMP-7的敲除小鼠在出生后即死亡且伴随肾、眼和骨缺陷。已显示，BMP-6或BMP-7的单独敲除不改变心脏生成，但BMP-6和BMP-7的双敲除确实显示心脏的几种缺陷和延迟，且胚胎由于心功能不全而死亡。也已显示，小鼠模型中BMP-7的存在在防止与纤维化相关的慢性心脏病的进展中是重要的。因此，当用BMP-6抗体抑制人BMP-6时，针对BMP-7的交叉反应性可能并不期望。

当过度活化的炎性细胞因子引起铁稳态失调、红细胞生成减少和红细胞寿命减少时，某些慢性疾病诸如癌症、肾病和自体免疫病症可导致ACD。已将铁调素(Hepcidin)鉴定为参与铁稳态的关键激素；高水平的铁调素与见于ACD中的铁限制性红细胞生成相关。已显示BMP-6增加铁调素表达。

WO 2010/056981公开在小鼠中施用针对人BMP-6产生的小鼠抗体；已报道，在使用可购自R&D Systems的该小鼠抗体MAB507的三天方案后的一个时间点，铁调素的减少和铁的增加。还公开针对BMP的选择性，且显示施用某些剂量的BMP-6抗体MAB507抑制BMP-7。然而，迄今为止，没有靶向BMP-6的抗体经批准用于治疗应用。

仍需要提供替代性BMP-6抗体。具体而言，仍需要提供对BMP-6的选择性高于对其它BMP家族成员(包括BMP-7)的有效BMP-6抗体。也仍需要提供以下有效BMP-6抗体：其对BMP-6的选择性高于对其它BMP家族成员(包括BMP-7)且产生延长的药效动力学反应。也仍需要提供以下有效BMP-6抗体：其对BMP-6的选择性高于对其它BMP家族成员(包括BMP-7)，其用于治疗ACD。

因此，本发明提供结合至人BMP-6 (SEQ ID NO: 1)的抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR包含互补决定区(CDR) LCDR1、LCDR2和LCDR3，且HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是多肽RSSENIYRNLA (SEQID NO: 2)，LCDR2是多肽AATNLAD (SEQ ID NO: 3)，LCDR3是多肽QGIWGTPLT (SEQ ID NO:4)，HCDR1是多肽GYTFTSYAMH (SEQ ID NO: 5)，HCDR2是多肽YINPYNDGTKYNENFKG (SEQ IDNO: 6)或YINPYNRGTKYNENFKG (SEQ ID NO: 7)，且HCDR3是多肽RPFGNAMDI (SEQ ID NO:8)。

在一个实施方案中，本发明提供结合至人BMP-6 (SEQ ID NO: 1)的抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，且HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是多肽RSSENIYRNLA (SEQ ID NO: 2)，LCDR2是多肽AATNLAD (SEQ ID NO: 3)，LCDR3是多肽QGIWGTPLT (SEQ ID NO: 4)，HCDR1是多肽GYTFTSYAMH (SEQ ID NO: 5)，HCDR2是多肽YINPYNDGTKYNENFKG (SEQ ID NO: 6)，且HCDR3是多肽RPFGNAMDI (SEQ ID NO: 8)。