[发明专利]溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物、其制备方法以及其用途

说明书

本发明的目标是口服和/或含服药物组合物，还有其生产方法。优选地，以用于口服使用的薄膜剂形式的提供所述药物组合物，所述薄膜剂在口腔中崩解，并用作药物。

本发明优选包括快速崩解的膜剂形式的口服和/或含服药物制剂，所述膜剂保证一种或多种活性成分的吸收，所述活性成分中至少一种不溶于胃肠道液体中或在胃肠道液体中具有低溶解度，所述活性成分中至少一种是纳米颗粒形式的。本发明中所述的终产品是口服和/或含服崩解膜剂，其包括一剂的一种或多种治疗活性成分，至少一种所述成分已被预先纳米化。

通常，预期用于口服和/或含服途径的市售薄膜剂是通过浇铸生产的，然后将其切碎。替代生产方法是热挤压方法。

具有低溶解度的活性成分属于FDA的BCS(生物药剂学分类系统)分类的II类和IV类，II类指具有高渗透性和低溶解度的化合物，而IV类指具有低渗透性和低溶解度的化合物。对于所述活性成分，得到与疗效相匹配的生物利用度需要以固体溶液剂或者聚合物中的分散体形式(通过有机方法或者通过热挤压)配制活性成分。

然而，稳定固体溶液剂和分散体是困难的，其导致重结晶，这可随时间推移引起生物利用度的损失。利用有机方法得到的固体溶液剂/分散体具有含有微量有机溶剂的缺点。

此外，热挤压方法不能用于不耐热分子，并且可预见的赋形剂的选择限于热熔化合物。

包括混悬液中的活性成分的薄膜剂的生产是复杂的。这是因为不溶颗粒趋向于快速沉淀，由此引起活性成分含量的均一性问题，以及终产品的外观缺陷。

用于增加低溶解度活性成分的生物利用度的固体溶液生产的备选方法是降低活性成分的粒度，以增加其溶解速率(诺伊斯-惠特尼方程，与溶剂中物质的溶出速率相关而开发的常规方程)，由此使其体内吸收最大化。

活性成分的纳米混悬液可用表面活性剂稳定，由此限制奥斯特瓦尔德(Ostwald)熟化现象，其为混悬液老化期间发生的一种现象。其涉及构成最小颗粒的分子向最大颗粒的移动。这种现象引起分散相颗粒的平均尺寸增加，以及混悬液粒度分布的变窄。因此，纳米混悬液保证随时间推移粒度的更大同质性。并且，通过加入成膜聚合物，可将纳米混悬液直接用于生产膜剂的方法中，由此有助于其实施。

出乎意料地，本申请人已成功研制简单且有效的方法，该方法使仅在一种或多种活性成分包含于预期用于口服和/或含服途径的薄膜剂之前，将其粒度降低至纳米水平成为可能。

本发明的目标是提供薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，所述薄膜剂不具有现有技术领域薄膜剂的缺点。所述膜随时间推移是均匀的(活性成分含量和外观)、稳定的，特别是关于活性成分颗粒的大小，并且除用于其生产的水之外，避免使用任何溶剂。

具体地讲，本发明的目标是提供可溶薄膜剂，通过应用纳米混悬液，使得能够避免薄膜剂内活性成分的不均匀性，并且同时增加活性成分的生物利用度。

根据本发明，术语“纳米混悬液”应理解为是极细研磨的活性成分在活性成分不溶于其中的溶剂优选水中的混悬液，至少90％的所述活性成分的颗粒(D(90))具有低于1000nm，优选低于800nm，并甚至更优选低于600nm的大小。颗粒的大小是通过激光-衍射或者光散射粒度测定的。

术语“生物利用度”预期意指达到全身循环的施用的药物剂量部分。

因此，根据第一个主题，本发明涉及在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分的颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布，例如至少90％的所述颗粒具有低于1000nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小。

用于生产根据本发明的组合物(特别是口分散膜剂)的成膜聚合物可以是天然来源的，例如果胶、淀粉衍生物诸如支链淀粉(Pullulan)或者海藻衍生物例如藻酸盐。还可使用基于纤维素的衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素，以及微晶纤维素。还可将可生物降解的亲水聚合物用于本发明的组合物中，特别是聚乙烯醇和改性聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮(PVPs)(还称作聚维酮)；多元醇例如聚乙二醇(PEGs)，也称作聚氧乙烯；以及改性淀粉。

根据本发明，用于生产膜剂的聚合物基质可以是单一聚合物或者不同聚合物的不同比率的混合物。

用于本发明所述的组合物的活性成分是在水中和胃肠道液体中具有低溶解度的活性成分。它们被分类为BCS分类法的II类和IV类，然而，不限于此。