[发明专利]包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸的含水液体组合物

说明书

本发明涉及含水液体组合物，其包含：(a)2‑氨基‑3‑(4‑溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或水合物；(b)非离子型表面活性剂；和(c)防腐剂；其中在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％初始量的所述2‑氨基‑3‑(4‑溴苯甲酰基)苯基乙酸或药理学上可接受的盐或水合物。所述组合物可达到美国药典35(2012)的防腐效力。所述组合物可用于治疗不同病因的眼或鼻炎症。

技术领域

本发明涉及包含非甾体抗炎剂的稳定含水液体制剂。特别地，本发明涉及包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的稳定含水液体制剂。更特别地，本发明涉及包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和非离子型表面活性剂的含水液体制剂。

背景技术

如JP-A-23052/1977及其相应的第4,045,576号美国专利中所公开，已知包括式(I)的溴芬酸(非专有名)的苯甲酰基苯基乙酸衍生物：

溴芬酸的化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸。已知2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸、其药理学上可接受的盐及其水合物为非甾体抗炎剂，并且它们对于眼前段或后段的炎症疾病(如眼科领域中的睑缘炎、结膜炎、巩膜炎和术后炎症)是有效的，并且其钠盐已经以滴眼剂的形式在实际中使用(“New Drugs in japan,2001”，2001版，YakujiNippo Ltd.出版，5月11日，2001，第27-29页)。

已知2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸在含水制剂中不稳定。因此，已努力通过添加水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)和亚硫酸盐(如亚硫酸钠、亚硫酸钾等)的方式来稳定化上述滴眼剂(第2,683,676号日本专利及其相应的第4,910,225号美国专利)。仅呈现了聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80的数据。当pH为8或者更高时，制剂似乎是稳定的。然而，即便如此，在3周后，在含有聚山梨醇酯80的制剂中观察到红色沉淀。

此外，作为不同于上述提及的滴眼剂，第2,954,356号日本专利(对应于第5,603,929和5,653,972号美国专利)公开了眼用组合物，其包括将抗菌季铵聚合物(一般还称作聚季铵盐(polyquat)-1)和硼酸掺入包含作为酸性眼用药剂的双氯芬酸的制剂中。展示的数据表明的防腐效力在一种制剂中保留。尽管在眼用药剂中提及了溴芬酸，但没有提供任何包含该化合物的制剂的数据。专利权人在其中就防腐效力的保持谈到了制剂的稳定性。对于活性化合物的物理或化学稳定性没有任何公开。

在第2,954,356号日本专利中，有下列描述—“苯扎氯铵为眼用溶液中广泛使用的防腐剂。然而，一般认为苯扎氯铵和其他季铵化合物与含酸性基团的药物(如非甾体抗炎药物)的眼用组合物不相容。由于这些防腐剂与带电药物化合物形成络合物，其失去了其起作用的能力”。

在这些参考资料中，没有关于保持防腐效力和药物活性成分的稳定性的公开或建议或方式。

发明概述