[发明专利]2-吡啶酮化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物和含有该化合物作为有效成分的药物。此外，本发明涉及该化合物的结晶及其制备方法。

背景技术

患有II型糖尿病的患者数量在全世界不断增加，患者病情的发展和并发症的发生导致严重的预后，在这样的情况下急切地需要开发新型预防药或治疗药。对于II型糖尿病而言，在提示与其发病有关的遗传体质和老龄化的背景下，当发达国家的日常生活方式、即相对于身体活动度摄入过量的能量的情况增加时，认为发病风险显著增加。另外，作为基础疾病的代谢异常包含骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖利用差、来自于胰β细胞的胰岛素分泌障碍和从肝脏释放的葡萄糖的控制不足，认为改善这些异常的药物对于预防和治疗II型糖尿病有用。

对于骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖利用，认为使用以噻唑烷衍生物(例如吡格列酮)为代表的胰岛素敏化剂的药物治疗有效，但报道了肥胖恶化、体液潴留、心功能不全风险增大、膀胱癌发病率增加等，因此在使用这些药物时需要谨慎地评估。另外，对于胰岛素分泌障碍，认为磺酰脲类药物(例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪)有效，但经常会引起低血糖和/或超重，在长期使用时也可因疗效降低而引起血糖控制不佳(二次失效)，因此留下需要解决的安全性和有效性问题二者。对于餐后高血糖，使用α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)或格列奈(glinide)类药物(例如那格列奈、瑞格列奈和米格列奈)，但对糖尿病的疗效有限。对于从肝脏释放的葡萄糖的控制，双胍类药物(例如二甲双胍)有效，但随着病情发展，血糖控制变得困难，而且在某些情况下药物的使用可因消化道的不良反应、乳酸酸中毒风险等而受到限制。由上述主要药剂的所见可知，现有药剂未必满足医疗上的需求。特别是，二甲双胍实质上是唯一的用于直接改善肝脏葡萄糖代谢的药剂，在这样的情况下非常需要开发能够通过新的作用机制改善肝脏葡萄糖代谢的药剂。

葡萄糖激酶(在下文中记为GK)属于己糖激酶家族，催化摄入在细胞(例如胰β细胞或肝细胞)中的葡萄糖的磷酸化。肝脏和胰β细胞中的GK因剪接的不同而在N末端15氨基酸序列方面互不相同，但在酶学方面相同。GK对葡萄糖具有高的亲和性S_0.5，约为10mM，并且不被产物6-磷酸葡萄糖抑制。因此，其反应速率敏感地响应血糖浓度的生理学变化。胰β细胞中的GK调节葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，而肝脏中的GK调节糖酵解途径或糖原生成，由此维持并控制血糖浓度。因此，设想GK作为维持血糖浓度的体内稳态的葡萄糖传感器起作用(参照非专利文献1)。

基因工程小鼠和在人体内发现的基因突变支持GK作为体内葡萄糖传感器起作用的假设。GK 纯合小鼠在出生后立即死于高血糖，观察到杂合小鼠具有高血糖和葡萄糖耐量降低(参照非专利文献2)。反之，证实了GK过表达小鼠具有低血糖(参照非专利文献3)。此外，在观察到GK基因突变的人MODY2 (青春晚期糖尿病)中，糖尿病从青春期开始发病(参照非专利文献4)。证实了这些基因突变降低GK活性。反之，报道了具有增强GK活性的基因突变的家族(参照非专利文献5)。观察到这些基因突变增强GK对葡萄糖的亲和性，引起伴有血液胰岛素浓度升高的空腹性低血糖症状。

这样，GK已在包含人的哺乳动物中显示作为葡萄糖传感器起作用。

增加GK活性的物质(在下文中记为GK活化物质)可通过增加肝脏中的葡萄糖代谢和糖原生成以及来自于胰β细胞的葡萄糖响应性胰岛素分泌而改善高血糖。特别是，主要在肝脏中增加GK活性的物质可通过胰岛素不依赖性方式促进肝脏中的葡萄糖代谢而改善高血糖。也可期待高血糖的改善导致治疗和预防慢性糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病、神经症、缺血性心脏病和动脉硬化)，治疗和预防糖尿病相关疾病(例如肥胖、高脂血症、高血压和代谢综合征)。因此，增加GK功能的化合物被期待成为有效的糖尿病治疗药。

另一方面，报道了GK不仅在胰腺和肝脏中表达，而且在摄食中枢中也表达，在由葡萄糖产生的拒食作用中具有重要的作用(参照非专利文献6)。因此，GK活化物质可作用于摄食中枢，具有拒食作用，不仅可期待作为糖尿病治疗药，而且可期待作为肥胖治疗药。