[发明专利]促生长素抑制素类似物及其二聚体

说明书

发明领域

本发明涉及新的促生长素抑制素-类似物、其二聚体和使用它们治疗各种疾病的方法。

发明背景

天然存在的促生长素抑制素(SSTs)也称作促生长素释放抑制因子(SRIFs)，它们在贯穿于体内的许多细胞和器官中具有不同生物作用。它们由正常内分泌、胃肠道、免疫和神经细胞和由一些肿瘤产生(Patel,Y.C.,Frontiers in Neuroendocrinology,20(3)：157-198(1999)；Froidevaux等人,Biopolymers,66(3)：161-83(2002))。促生长素抑制素的作用对激素分泌和细胞增殖和存活具有广泛抑制作用。它们抑制内分泌(例如生长激素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽和分泌素)和外分泌(例如胃酸、肠液和胰酶)(Patel,Y.C.,(1999)同上)。促生长素抑制素还抑制正常和肿瘤细胞的增殖(Bousquet等人,Chemotherapy,47(2)：30-39(2001))。

这些实际上均为抑制性的促生长素抑制素的生物作用通过一系列G-蛋白偶联受体引起，已经表征了其中的5种不同亚型(SSTR1-5)(Reubi等人,Cancer Res，47：551-558(1987)；Reisine等人,Endocrine Review,16：427-442(1995)；Patel,Y.C.,(1999)同上)。SSTR1-5对内源性促生长素抑制素配体具有类似的亲和力，但在不同组织中具有不同的分布。

最初研发促生长素抑制素类似物是为了控制与神经内分泌肿瘤(NETs)相关的激素综合征。近年来，累积的数据已经支持了它们作为抗增殖剂的作用，它们能够稳定具有转移性神经内分泌恶性肿瘤的患者中的肿瘤生长，包括类癌和胰腺内分泌肿瘤(Strosberg等人,World J Gastroenterol,26(24)：2963-2970(2010))。

促生长素抑制素类似物的实例公开在如下文献中：例如PCT公开号WO 02/10215；WO 2007/144492；WO 2010/037930；WO 99/22735；和WO03/014158。

正如本领域技术人员众所周知的，SRIF及其类似物用于治疗各种疾病和/或病症。示例性的、但绝非穷尽性的这样的疾病和/或病症的清单可以包括：库欣综合征(Clark,R.V.等人,Clin.Res.,38:943A(1990))；促性腺素瘤(gonadotropinoma)(Ambrosi,B.等人,Acta Endocr.(Copenh.),122:569-576(1990))；甲状旁腺功能亢进(Miller,D.等人,Canad.Med.Ass.J.145:227-228(1991))；佩吉特病(Palmieri,G.M.A.等人,J.of Bone and Mineral Research,7:S240(1992))；血管活性肠肽瘤(VIPoma)(Koberstein,B.等人,Gastroenterology 28:295-301(1990)；Christensen,C.,Acta Chir.Scand.,155:541-543(1989))；胰岛细胞增生症和高胰岛素症(hyperinsulinism)(Laron,Z.,Israel J.Med.ScL,26:1-2(1990))；Wilson,D.C.等人,Med.Sci.,158:31-32(1989))；胃泌素瘤(Bauer,F.E.等人,Europ.J.Pharmacol.,183:55(1990))；卓林格-艾丽逊综合征(Mozell,E.等人,Surg.Gynec.Obstet.,170:476-484(1990))；涉及AIDS和其它病症的分泌过多性腹泻(Cello,J.P.等人,Gastroenterology,98:A163(1990))；升高的胃泌素释放肽水平(Alhindawi,R.等人,Can.J.Surg.,33:139-142(1990))；与化疗相关的腹泻(Petrelli,N.等人,Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.,10:138(1991))；肠易激综合征(O’Donnell,L.J.D.等人,Aliment.Pharmacol.Therap.,4:177-181(1990))；胰腺炎(Tulassay,Z.等人,Gastroenterology,98:A238(1990))；局限性回肠炎(Fedorak,R.N.等人,Can.J.Gastroenterology,3:53-57,1989))；系统性硬化病(Soudah,H.等人,Gastroenterology,98:A129(1990))；甲状腺癌(Modigliani,E.等人,Ann.Endocr.,50:483-488(1989)；银屑病(Camisa,C.等人,Cleveland Clinic J.Med.,57:71-76(1990))；低血压(Hoeldtke,R.D.等人,Arch.Phys.Med.Rehabil,69:895-898(1988)；Kooner,J.S.等人,Brit.J.Clin.Pharmacol.28:735-736(1989))；惊恐发作(Abelson,J.L.等人,Clin.Psychopharmacol.10:128-132(1990))；硬皮病(Soudah,H.等人,Clin.Res.,Vol.39,p.3O3A(1991))；小肠梗阻(Nott,D.M.等人,Brit.J.Surg.,77:A691(1990))；胃食管反流(Branch,M.S.等人,Gastroenterology,100:A425(1991))；十二指肠胃反流(Hasler,W.等人,Gastroenterology,100:A448(1991))；格雷夫斯病(Chang,T.C.等人,Brit.Med.J.,304:158(1992)；多囊卵巢病(Prelevic,G.M.等人,Metabolism Clinical and Experimental,41:76-79(1992)；上消化道出血(Jenkins,S.A.等人,Gut.33:404-407(1992))；Arrigoni,A.等人,American Journal of Gastroenterology,87:1311(1992))；胰腺假囊肿和腹水(Hartley,J.E.等人,J.Roy.Soc.Med.,85:107-108(1992))；白血病(Santini等人,78:429A(1991))；脑膜瘤(Koper,J.W.等人,J.Clin.Endocr.Metab.,74:543-547(1992))；和癌性恶病质(Bartlett,D.L.等人,Surg.Forum.,42:14-16(1991))。